从「钻石靶点」到耐药攻坚:ALK阳性非小细胞肺癌如何实现"超长生存"丨直播回顾

整理者：Tony

审核人：赵祥医生、鹰版

快速阅读指引：

专家科普答疑：

·认识"钻石靶点"：ALK 融合从何而来

·从一代到五代：ALK 药物谱系全景

·一线怎么选：2代打头，还是"3+X"？

·共病、药物相互作用与基因分层

·耐药不是终点：序贯治疗的底气

·不良反应管理：血脂、情绪与规律复查

在线答疑解惑：

·ALK伴TP53共突变，是否需要靶向联合化疗？

·肝部孤立转移，消融还是其他局部策略？

·靶向治疗后CT显示原发灶出现空洞怎么办？

·高血脂这个副作用对耐药时间有没有影响？

在非小细胞肺癌的众多驱动基因中，ALK融合阳性被称为“钻石靶点”——它发生率不高，却意味着更长的生存期和更好的治疗前景。但“钻石”二字背后，也藏着许多患者和家属说不出口的焦虑：药一代代在变强，我该怎么选？吃着吃着耐药了怎么办？脑转移的风险到底怎么防？服药之后各类不良反应又该怎么应对？日常吃药、复查还存在哪些不能忽略的细节？

10月9日，北京大学第一医院赵祥医生在科普直播中，从初诊选药、不良反应管控，到耐药之后攻坚突围的全程管理视角出发，帮助ALK阳性肺癌患者更好地走稳“超长生存”之路。

专家科普环节

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认识"钻石靶点"：ALK 融合从何而来

1994年，ALK融合最早在淋巴瘤中发现；直到2007年，日本学者在《Nature》上发表论文，在肺腺癌中也发现了同样的ALK融合突变。肺癌中最常见的是EML4-ALK融合，它让ALK激酶持续二聚化活化，相当于打开一个致癌开关，使肿瘤细胞无限增殖。从淋巴瘤到肺腺癌，用了13年；EGFR靶点比ALK早发现三年左右。这两个靶点的发现，推动了从组织学分型走进分子分型时代——确诊后做基因检测，相当于给肿瘤办了一张“身份证”，知道用什么药，才能针对性治疗。

ALK融合在肺癌中发生率约3%~7%，亚洲人群更高一些，约5%~7%；在中国晚期非小细胞肺癌患者中占9.6%，大约100名患者里就有9人属于ALK阳性。比例不算高，但疗效和预后整体上是所有靶点里最好的。这类患者整体比较年轻，中位发病年龄在52岁左右；脑转移风险非常高——确诊时就有25%~30%的患者合并脑转移，治疗过程中累计发生率可能到50%~60%。另外，除了靶向治疗，ALK阳性肺癌对培美曲塞这类标准化疗也相对敏感。

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从一代到五代：ALK 药物谱系全景

药物演进全景阶梯

目前国内获批的ALK靶向药已有一代到三代共8款，四代、五代还在研究中。阶梯图上的时间叫PFS，指用药后肿瘤不长大、不扩散、病情稳定的时间，越长越好。一代克唑替尼PFS为10.9个月；二代目前上市5个药，在25~41个月之间；三代洛拉替尼7年PFS率为55%，即一半人无进展生存超过7年。以前的药公布数据时总感觉面临终点，但洛拉替尼给了很多人无限可能。

一代药克唑替尼2011年在美国加速获批，当时对比标准化疗：PFS是 10.9个月 vs 7个月，有效率74% vs 45%，明显优于化疗，开创了ALK靶向治疗新时代。短板是耐药快，入脑控制不理想，脑脊液浓度低。而ALK患者又容易脑转移，所以受困于“耐药快、入脑差”。

二代里临床用得最广的是阿来替尼，关键特点是入脑好——一般药物进脑会被外排泵排出，但阿来替尼等于绕了个路，进得去、不易被排出，能把药留在脑子里起效。关键研究ALEX：对比一代，二代中位PFS为34.8个月，中位OS为81.8个月，比一代明显提高。目前可及的二代药物还有塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼、伊鲁阿克，各有所长。整体来说，二代的特点是入脑更好、耐药谱也更优。

三代洛拉替尼是刚性大环分子，像一把“万能钥匙”，能覆盖一代二代容易出现的耐药突变。CROWN 研究里，中位PFS到现在还未达到，5年PFS率为60%。风险比0.19，即疾病进展风险降到不足1/5。颅内控制率也非常高：基线没有脑转移的患者，5年颅内无进展率96%。但强效也有代价：一是入脑好，会带来较高的中枢神经系统毒性；二是亲脂性强，患者容易出现血脂问题，少数可能因血脂并发胰腺炎或心脑血管并发症。

四代药整体都在路上，不是追求更强，而是“做减法”：保留选择性、覆盖耐药、能入脑，同时不碰旁路靶点，希望副作用少一点。目前能看到的四代药数据：整体人群有效率31%，中位PFS 为5.7个月；差别比较大的是——没用过三代、比如二代进展后直接换四代的，生存期和有效率最高；如果用过洛拉替尼再用现有四代，有效率则没那么高。所以四代可能更适合“二代耐药、三代还没用”的患者。

五代还在研发中，它要做更广的事情：主要想攻克TP53共突变，并针对ALK突变里V3这个位点更深入地做文章。另外还有一条完全不同的线路——蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）：不是抑制蛋白，而是给ALK打个标签去降解它，相当于把无限增殖的“发动机”直接拆掉。这个方向除了ALK，其他瘤种也在研究，主要是想把那些特别难搞的耐药突变弄掉。

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一线怎么选：2代打头，还是"3+X"？

临床上常有患者问一线怎么选，现在大致有两种观点。

第一种是先2代打头：一代耐药太快、入脑差，所以先用2代起步，保留退路——万一2代耐药进展，再换3代；而且洛拉替尼对2代常见的几个耐药突变基本都敏感。临床分析发现，阿来替尼进展后接3代，整体生存期也能达到约89个月，也就是7年多。

第二种是“3+X”：一开始就用最强的洛拉替尼。它对脑转移控制非常好，尽量少转移、尽可能缩瘤，加上7年数据非常优秀，也可以考虑。但“X”——后续用什么接上，目前是未知数，不像2代3代那样有明确路数；不过如果患者属于洛拉替尼获益的那部分人，可能根本不涉及换药。

我个人倾向：比较年轻的患者，比如20多岁、30多岁，更建议把最强的先用上——后面控制有效，7年后肯定会有新药出来；年龄大一点、基础病多、畏惧洛拉替尼血脂问题的，可能建议先用2代。

关于洛拉替尼，今年新公布的研究显示PFS到现在还没达到中位——还有一半人没进展。但要说明，临床研究里也有三成左右患者在用上洛拉替尼头两年就进展，以非ALK依赖的耐药为主，主要是旁路激活和复合突变，后续怎么治，目前还没有现成答案。医生有时会建议重复基因检测，后续可能还是以化疗为主，或尝试新药。

还有个有意思的事：韩国做了一个真实世界研究（不是头对头，而是把已发表数据校正匹配后对比），发现亚洲人群里，洛拉替尼和阿来替尼的整体无进展生存期、总生存期大概相当。这对中国人参考意义大一些；但统计数据有时没法真实代表临床，除非出1:1头对头研究，才会完全被信任。

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不止单药：放疗、寡进展与化疗的"加法"

除了单用靶向药，还可以加什么治疗？目前主要是探索性研究，比如初治晚期患者用布格替尼，同时对控制不好的转移灶做巩固放疗，病灶控制时间能达到66个月，对比2代药同期数据，这种联合放疗的方式是可行的。

临床上还会遇到寡进展。什么叫寡进展？一般条件：转移灶≤5个、受累器官≤2个、整体状态稳定。这种情况可以“局部治疗+继续用药”——继续吃原来的靶向药，加上局部治疗。阿来替尼的真实世界研究显示，进展后局部治疗加继续吃药，能把用药时间再延长8个月左右，有效率46.7%。所以进展了不一定非要换药，要看具体进展部位和肿瘤负荷。

再就是化疗问题。进展之后要不要停靶向药？EGFR突变患者也常问。既往回顾性研究显示：2代进展后，一部分人继续用2代加化疗，一部分人单纯化疗，发现继续用2代的患者PFS更长。还有一个阿来替尼的研究是做“加法”：单用阿来替尼颅内控制不好，而贝伐珠单抗对脑部控制还可以，就可以考虑联合——当然样本量小，后续还需要多方验证。

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共病、药物相互作用与基因分层

每个患者情况和基础病都不同，药该怎么选？国内一项1000多例晚期患者研究显示，中位发病年龄54岁，大部分合并共病，如心血管、代谢、神经系统、呼吸系统等慢性病。看病时一定把这些信息完整告诉医生，不要隐瞒；用药也要关注相互作用。靶向药基本都通过CYP3A4肝酶通路代谢，其中阿来替尼药物相互作用最安全，大部分不需调整剂量，也不影响药物代谢；洛拉替尼、塞瑞替尼、布格替尼等都有相互作用。比如洛拉替尼易出现血脂问题，临床需要降脂时，他汀首选瑞舒伐他汀。吃靶向药期间想加任何药，都需要经过医生确认。

分子层面，基因突变可帮我们分层。美国一项数据库研究显示，同为ALK突变，合并TP53共突变或特殊变体，生存期会缩短；尤其V3亚型合并TP53，不利因素叠加，用药进展时间只有约7.7个月；而较好亚型生存期更长。目前公布不同ALK抑制剂合并TP53数据的有洛拉替尼和克唑替尼，洛拉替尼对TP53共突变效果还不错。

另外，最初治疗要不要加化疗？EGFR突变开了个好头——去年公布的FLAURA2研究显示，奥希替尼一线联合化疗能明显延长耐药时间和生存期，尤其合并TP53突变的患者获益最多。ALK能不能也这么做？现在还不知道，希望未来能有这样的研究，帮助解决TP53这个不好的问题。

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早期患者：新辅助与术后辅助

再说早期。对分期偏晚、尤其是III期肿瘤，常需要先吃靶向药让肿瘤缩小再手术，这叫新辅助治疗。常规新辅助以化疗为主，目前如阿来替尼也在开展新辅助研究，有效率在不同研究中约为63%~100%；MPR（切下组织基本无肿瘤）和pCR（病理完全缓解）数据也较好。外科关注既要切干净又不增加手术难度——如EGFR突变，部分外科医生反馈虽降期，但淋巴结不好剥，影响切除效率。

术后辅助方面，阿来替尼、恩沙替尼已获批。ALINA研究中，术后辅助治疗阿来替尼对比化疗，2年无病生存率为93.6% vs 63.7%；ELEVATE 研究中，恩沙替尼组与安慰剂组的 2 年无病生存率为为 86.4% vs 53.5%。不过这并不代表所有靶向药都可行：克唑替尼数据不好，吃药与不吃药差不多，未获辅助适应症——可能药不够好，也可能当时试验设计没做脑核磁基线对齐，导致失败。

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耐药不是终点：序贯治疗的底气

耐药分为原发和继发，又分靶内、靶外突变；三代常担心旁路激活、表型转化。目前最头疼的是G1202R，最难缠——一代耐药中约10%，二代中34%~60%；洛拉替尼可覆盖它，四代也主要针对它研发。

需要强调，临床试验有入组门槛，数据好，但真实世界不同。从2011年至今，把一代、二代、三代序贯治疗患者放在一起看：通过序贯治疗加全程管理，中位总生存期达89个月（7年多）——真实世界里ALK整体生存也不错。后续还会有新药，包括ADC类药物，都会有新办法。

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不良反应管理：血脂、情绪与规律复查

目前获批药物中，临床最常用的是洛拉替尼和阿来替尼。我遇到的患者大部分需要加降脂药，小部分还要同时打针控制血脂。以前有些患者觉得得了晚期肿瘤，想吃什么、喝什么都随自己，现在不推荐这样，还是要控制好血脂和慢性病。肿瘤控制得很好，万一因心脑血管疾病出问题，得不偿失。

还要强调，尤其洛拉替尼，部分患者会出现精神方面的问题或情绪低落。有患者反馈，有时觉得自己有点“游离”，说不清那种感觉，但目前不太影响生活。如果确实需要帮助，要及时跟大夫反馈。另外一定要规律用药，不能自己停药——靶向药停药很危险，容易马上反跳；要定期复查，尤其是头部核磁，有进展及时和医生沟通。

在线答疑解惑

问：如果一线确定有TP53共突变，又是V3突变，有没有必要在ALK靶向药的基础上就联合上化疗？还是先单用靶向药来看看效果？

赵祥医生：我经历过两个比较年轻的患者，30岁左右，ALK合并TP53或V3亚型——部分患者肿瘤负荷非常重、恶性程度高、进展快。这类患者因负荷太重，一般情况往往较差，常合并大量胸腔积液，大多无法耐受全量化疗。常规操作是：先给一点单药化疗联合靶向（这种情况一般直接给三代靶向药），等状况好转、负荷减轻，再决定继续单药还是联合化疗，因为化疗联合靶向部分患者肝肾功能不能完全耐受。

至于用培美曲塞单药还是含铂双药，要看一般情况：情况特别好、确实有突变，会和患者充分商量要不要加；负荷重、合并胸腔积液甚至肺栓塞的，可能就单药给一点培美曲塞；恶性程度高、进展快的，会试探性小剂量给白蛋白紫杉醇——这些都是极端情况下的个体化操作。

问：IIIC期，有双侧锁骨转移，PD-L1表达70%，同时有TP53突变，一直在服用阿来替尼，目前疾病缓解三年。请问：现在原发病灶和纵隔淋巴结需要放疗吗？如果要放疗，还需要加化疗吗？另外，既然洛拉替尼数据这么好，现在要不要把阿来替尼换成洛拉替尼？

赵祥医生：合并TP53确实是不好的提示，但目前没有明确指南说一线一定要加化疗。他吃阿来替尼三年、目前明显缓解，就不需要现在换洛拉替尼或加化疗，等复查发现进展再考虑换药。

IIIC期处于“边缘地带”，可以考虑根治性治疗，也可以按晚期维持，需要看病灶CT整体情况。如果患者比较积极、年轻，可以考虑缩瘤后做PET-CT，看代谢范围和照射范围，评估毒性；如果病灶还有活性，能加巩固或根治性放疗可能更好，但证据有限。至于同步放化疗——靶向药已经吃了三年，现在考虑有点晚；比较合适的时间点是刚开始明显缩瘤时做局部放疗。虽然ALK通常被认为是“冷肿瘤”，但放疗有时有刺激免疫的效应，还是可以考虑的。

问：患者服用阿来替尼三年，肺部控制比较好，出现了肝部转移。请问对待肝部的孤立转移，应该采取消融，还是其他局部处理策略？

赵祥医生：如果全身评估确认只有肝这一个转移灶，可以考虑肝局部消融+继续吃阿来替尼，通常还能再控制一段时间。做肝消融时，一般也会顺便取病理，留组织做基因检测，看有没有特殊突变。但临床上肝病灶影像看着是单一转移，其实常已有微小转移灶——可能刚消融完就又出现新病灶。所以如果病灶较大，可以消融后继续观察，也可以考虑换三代药。

至于消融和射波刀哪个好：我们医院肝消融由介入科做，开展时间久，安全性比较有保证；射波刀我们医院目前有没有新技术在操作，还需要进一步咨询。整体从安全性考虑，我个人会更推荐传统一点、更安全的操作。

问：患者正在服用洛拉替尼，其他方面控制都很好，但骨转移控制不住，出现了广泛骨转移，该怎么办？

赵祥医生：肿瘤有异质性——可能部分病灶对洛拉替尼敏感，但骨病灶不够敏感。广泛骨转移属于全身进展，建议：第一，重复基因检测，看有无耐药突变（部分可能对一代药有效）或旁路激活如MET，有则加MET抑制剂；第二，若无新突变，需加化疗，同时继续服用洛拉替尼，并监测肝酶等毒性。

问：ALK阳性患者，2024年发现时35岁，PET-CT显示左肺多发，肺门纵隔淋巴结转移，有胸水，胸膜增厚。10月支气管镜确诊转移性肺腺癌，没做手术，服用阿来替尼两年，目前只剩下左肺上叶一个2×1cm的病灶，两年来一直没有变化。请问：这种情况下是否考虑对左肺上叶这个病灶进行手术？如果阿来替尼耐药了，下一步该怎么治疗？

赵祥医生：患者有胸水、胸膜增厚，如果没有其他因素，这大概率考虑胸膜转移，即晚期，不适合手术。

吃阿来替尼两年，缩瘤效果好，现在只剩左肺上叶一个2×1cm结节。这个结节手术与否不影响预后，没必要手术——可能是缩瘤后的残留，不一定有活性。如果在意，下次评估可做PET-CT看有没有活性：没活性就不用担心，像钙化灶一样待着；只有这个病灶有活性，可考虑局部加一点放疗，对控制有好处。阿来替尼后续进展，一是重复基因检测；实在拿不到组织，盲换三代药也可以考虑。

问：患者IVB期，ALK融合合并TP53突变。2024年10月开始一线洛拉替尼，效果不错，但不到一年（2025年6月）出现缓慢耐药，用了卡铂+贝伐化疗两周期无效，继续服用洛拉替尼。2025年10月基因检测发现MET扩增，加用赛沃替尼，到2026年6月耐药，改卡马替尼效果一般，目前又出现耐药迹象。请问后续该如何治疗？

赵祥医生：患者已两次进展，但未说明具体耐药部位。若确认是全身整体耐药，大概率不会有新基因突变，我认为需要加化疗。免疫也可考虑：ALK整体对免疫反应较差，但后线无更好办法时可尝试加免疫——一些小规模病例研究和个案报道中，部分ALK突变患者也有长生存获益。

问：患者54岁，有痛风史。2025年4月确诊肺腺癌IV期，ALK融合，双肺上叶多发实性结节伴胸膜转移。用恩沙替尼治疗，2025年10月换成洛拉替尼。2026年5月和8月复查，右肺上叶结节从2.2cm持续增大到2.6cm。请问：对于ALK靶向治疗后寡进展的病灶，射波刀消融和粒子植入哪个更适合？是否要同步做活检进行基因检测，以指导后续洛拉替尼的调整？

赵祥医生：这确实属于寡进展，大方向没问题——可以局部治疗加同步基因检测，基因检测肯定需要。从病灶控制率看，这个病灶比较大，要看靠近胸膜还是气道；从风险角度，如果没有基础肺功能问题、间质性肺病、慢阻肺，可以考虑局部放疗，相对比较有保证。消融比较看医生，确实存在覆盖不全的问题——无论经皮还是经气道，因为病灶是立体结构，针的角度受气道形态、肋骨形态影响，怎么调都可能覆盖不全。我经手过喉癌患者做粒子植入，会有持续放射线问题，造成组织破坏；尤其靠近中心血管时，可能有血管破坏、出血风险，做之前一定要问清风险。

问：IVB期ALK阳性患者经过靶向治疗后，脑转移灶已完全消失，原发病灶也得到很好控制，但CT上显示原发灶出现了空洞。这种情况该怎么理解——空洞是好是坏？需要手术干预吗？还是继续吃药就行？

赵祥医生：出现空洞其实是好事，说明缩瘤快、坏死快，肿瘤可能没了。但空洞也有风险：容易继发真菌感染或大咯血，因为洞出来后血管可能暴露。所以有空洞不用手术、不用特别处理，但一旦发热、感染、咯血，要及时找医生。临床也见过空洞时大咯血风险升高，有不舒服一定要重视。

问：IV期患者经过靶向治疗后，病情稳定，PET-CT显示全身病灶都失去了代谢活性，但原发灶还残留一些索条状组织。这种情况下，这个索条状组织是什么？需不需要通过手术把它切掉？

赵祥医生：不需要。PET-CT 报告没有活性，就代表没有活跃的、可复制的增殖肿瘤细胞。这个索条状组织，跟手上留了个疤是一样的——手上切个口会留疤，肺受伤之后也是一个留疤的表现，留着不需要特殊手术干预。哪怕有人得了新冠肺炎，肺上也会报索条，它不是肿瘤特有的，所以不用担心。

问：患者服用洛拉替尼导致血脂高，用了依洛尤单抗注射液、依折麦布、阿昔莫司还是降不下去，还有哪些办法吗？高血脂这个副作用对耐药时间有没有影响？

赵祥医生：如果依洛尤单抗、依折麦布、阿昔莫司这些都用上还是控制不好，还可以试试运动。我经历的患者中，唯一没用降脂针的是一个特别爱运动的男患者，低密度脂蛋白一直保持2点左右，血脂控制得最好，每天走5公里左右。当然这是个例，身体能耐受就可以。如果还是不行，目前没有更好办法，可以咨询下心内科有没有更强的降脂针。我们中心也在做基础研究，探索洛拉替尼引起高血脂的机制，还在进行中，有进展会发布。

结束语

赵祥医生最后总结道，好好生活，好好用药，衷心希望大家都可以长久保持健康。从初诊选药到耐药攻坚，ALK这个“钻石靶点”的治疗路径正越来越清晰：规律用药、定期复查、管好血脂——耐药，远不是终点。一代代新药正在路上，更多希望也在路上。愿每一位病友都能带着信心，好好生活，走得更稳、更远！

赵祥 医生

主治医师 博士

• 北京大学第一医院 肺癌中心
• 北京大学第一医院 呼吸和危重症医学科
• 毕业于北京大学医学部
• 主要成果：参与多项课题北京市自然科学基金、希思科临床肿瘤学研究基金及北京大学第一医院院内基金等，并以第一作者的身份发表 SCI杂志共5篇。
  

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