HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后pCR的临床病理相关因素：一项多中心真实世界研究

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真实世界研究显示，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后能否达pCR可能与HR状态、绝经状态、新辅助治疗方案等因素显著相关。

新辅助治疗已成为人表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期或局部晚期乳腺癌的重要治疗策略之一[1]。既往研究表明，新辅助治疗后达病理完全缓解（pCR）通常与更好的长期生存结局相关[2]。然而，即使接受较为充分的新辅助靶向治疗，仍有部分患者未达pCR，提示治疗反应存在明显的个体差异。因此，明确与pCR相关的临床病理特征，对于患者风险分层和后续治疗决策具有重要意义。对此，一项发表在Medicina杂志的多中心真实世界研究系统回顾了Ⅱ～Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者接受HER2靶向新辅助治疗后的pCR率，旨在深入分析临床病理特征、治疗方案及基线系统性炎症指标等临床因素与pCR之间的相关性[3]。

图1.研究封面（图源期刊官网）

研究设计

本研究是一项多中心回顾性真实世界研究，纳入2023年1月至2025年6月在土耳其6家肿瘤中心接受治疗的患者。入组患者均经病理确诊为Ⅱ～Ⅲ期HER2阳性浸润性乳腺癌，接受以帕妥珠单抗为基础的抗HER2靶向新辅助系统治疗，并在治疗后完成乳腺手术。研究主要终点为乳腺和腋窝淋巴结的pCR，定义为新辅助治疗后乳腺组织及腋窝淋巴结中无残余浸润性肿瘤，同时腋窝淋巴结中无转移性浸润性病灶，即ypT0/is、ypN0。

研究收集了绝经状态、肿瘤分期、激素受体（HR）状态、HER2免疫组化（IHC）状态、肿瘤分级、Ki-67指数、淋巴血管侵犯、神经周围浸润及新辅助治疗方案等信息。同时，基于治疗开始前7天内的常规血液检查结果，计算中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值、系统免疫炎症指数、系统炎症反应指数等多项炎症指标。统计分析方面，研究采用单因素及多因素Logistic回归分析评估与pCR相关的因素，并通过受试者工作特征（ROC）曲线及曲线下面积（AUC）评价系统性炎症指标对pCR的鉴别能力。

研究结果

患者特征

研究共纳入372例Ⅱ～Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者，平均年龄为49.7±11.9岁。其中，绝经前患者为179例，占48.1%；绝经后患者193例，占51.9%。

初诊时，大多数患者的原发肿瘤为T2期，共246例，占66.1%；T1、T3和T4期患者分别占18.3%、8.3%和7.3%。337例患者存在腋窝淋巴结受累，占90.6%。

病理类型方面，以浸润性导管癌为主，占74.7%。HR阳性患者232例，占62.4%；HR阴性患者140例，占37.6%。HER2 IHC 3+者330例，占88.7%；IHC 2+且经原位杂交确认基因扩增者42例，占11.3%。

研究人群中高分级肿瘤较为常见，62.4%的患者为3级肿瘤。Ki-67指数为20%～50%和＞50%的患者分别占53.8%和38.7%。淋巴血管侵犯和神经周围浸润的发生率分别为10.8%和6.5%。

新辅助治疗特征

新辅助治疗的中位持续时间为4.9个月。大多数患者接受了以蒽环类药物为基础的方案（89.8%）。最常用的治疗方案为4周期多柔比星联合环磷酰胺，序贯多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（4AC序贯4DTP方案），82.5%的患者接受了该方案。另有7.3%的患者接受了4AC序贯每周紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，10.2%的患者接受了TCHP方案（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。总体而言，94.1%的患者完成了预定的新辅助治疗，绝大多数（91.7%）接受过4个周期的帕妥珠单抗治疗。

表1. 新辅助治疗特征

整体pCR情况

在372例患者中，共有226例实现了pCR，整体pCR率约为61%。

与pCR相关的临床病理因素

表2.与pCR相关的临床病理学因素

HR状态是本研究中与pCR关系较为明确的临床病理因素。HR阴性患者的pCR率为71.4%，明显高于HR阳性患者的54.3%，差异具有统计学意义（p=0.001）。雌激素受体阴性和孕激素受体阴性也分别与更高的pCR率相关（分别为p=0.008和0.012）。

绝经前患者的pCR率为68.7%，高于绝经后患者的53.4%，差异具有统计学意义（p=0.003）。相比之下，＜40岁、40～50岁和＞50岁患者的pCR率分别为67.1%、66.4%和54.4%，年龄分组与pCR之间的差异未达到统计学显著性（p=0.054）。

HER2 IHC 3+患者的pCR率为62.7%，高于IHC 2+且经原位杂交（ISH）证实基因扩增患者的45.2%，差异具有统计学意义（p=0.029）。

接受不同新辅助治疗方案的pCR率也存在差异。接受含蒽环类方案的患者pCR率为62.6%，接受TCHP方案的患者pCR率为44.7%（p=0.033）。

在病理特征方面，神经周围浸润阴性患者的pCR率为62.1%，阳性患者的pCR率为41.7%，差异具有统计学意义（p=0.048）。

不同Ki-67水平患者的pCR率存在一定差异，但未达到统计学显著性。Ki-67＜20%、20%～50%和＞50%患者的pCR率分别为75.0%、56.0%和64.6%（p=0.076）。

不同原发肿瘤T分期（T1~T4）患者的pCR率分别为64.7%、63.0%、38.7%和55.6%（总体p=0.055）。初诊腋窝淋巴结阴性和阳性患者的pCR率分别为71.4%和59.6%，差异无统计学意义（p=0.205）。研究亦未发现肿瘤分级、淋巴血管侵犯等因素与pCR存在明确关联。

pCR相关因素的Logistic回归分析

单因素Logistic回归分析显示，HR状态、绝经状态、HER2 IHC状态、新辅助治疗方案及神经周围浸润状态与pCR相关。

HR阴性患者达到pCR的可能性约为阳性患者的2.10倍（OR=2.10，95%CI，1.34～3.29，p=0.001）。校正其他因素后，HR阴性仍与更高的pCR可能性独立相关（OR=2.25，95%CI，1.41～3.60，p＜0.001)。

绝经前患者达到pCR的可能性约为绝经后患者的1.92倍（OR=1.92，95%CI，1.26～2.93，p=0.003）。多因素分析后，绝经前状态仍与更高的pCR可能性独立相关（OR=1.90，95%CI，1.22～2.94，p=0.005）。

在单因素分析中，HER2 IHC 3+患者达到pCR的可能性约为HER2 IHC 2+患者的2.03倍（OR=2.03，95%CI，1.07～3.89，p=0.030）。但在多因素模型中，HER2 IHC状态不再具有统计学显著性（OR=1.76，95%CI，0.90～3.50，p=0.102）。

新辅助治疗方案在多因素分析中仍与pCR显著相关（OR=2.15，95%CI，1.05～4.41，p=0.037）。

在多因素分析中，神经周围浸润状态也与pCR独立相关。阴性患者达pCR的可能性较高（OR=2.61，95%CI，1.10～6.22，p=0.030）。

系统性炎症指标与pCR的相关性

达到pCR与未达到pCR的患者在中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值、系统免疫炎症指数、系统炎症反应指数等方面均无显著差异，p值均＞0.05。ROC曲线分析进一步显示，各项炎症指标对pCR的鉴别能力均较弱。所有指标的AUC均接近0.5，且均无统计学意义，提示基于全身炎症的生物标志物在该患者人群中对pCR的预测价值有限。

表3. 系统性炎症指标的ROC分析结果

小结

该真实世界研究显示，Ⅱ～Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者接受新辅助治疗后，整体pCR率为61%，与既往相关临床研究的结果总体相符。研究发现，HR阴性和绝经前状态与更高的pCR可能性独立相关。HER2 IHC 3+患者的pCR率高于IHC 2+且基因扩增患者，但HER2 IHC状态在多因素分析中未保持统计学显著性。新辅助治疗方案和神经周围浸润状态亦与pCR独立相关，但前者可能受到非随机治疗分配和样本不均衡的影响，后者则受限于阳性病例数量较少，相关结果均需谨慎解释。然而，研究未发现多项治疗前外周血系统性炎症指标对pCR具有有效预测能力。新辅助治疗反应可能更多受到肿瘤内在生物学特征及部分临床病理因素影响，而非治疗前外周血所反映的系统性炎症状态。

值得注意的是，由于本研究为回顾性分析，存在治疗选择偏倚、中心间差异及残余混杂的可能，同时缺乏完整、标准化的肿瘤浸润淋巴细胞资料，炎症指标也仅在基线进行单次测量。因此，相关发现仍需在治疗方案和病理评价更为统一、并纳入动态生物标志物监测的前瞻性研究中进一步验证。

参考文献：

[1]Korde LA, Somerfield MR, Carey LA, et al. Neoadjuvant chemotherapy, endocrine therapy, and targeted therapy for breast cancer: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(13):1485-1505.

[2]Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384(9938):164-172.

[3]Yıldız F, Karabuga B, Karatlı S, et al. Clinicopathological Predictors of Pathological Complete Response in HER2-Positive Breast Cancer Treated with Pertuzumab-Based Neoadjuvant Therapy: A Multicenter Real-World Study. Medicina. 2026; 62(4):763.

审批编号：CN-194423 有效期至：2027-09-21

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