上海
CAR-T细胞治疗已在血液肿瘤领域取得重要进展，但体内扩增不足、持久性有限及实体瘤浸润受限，仍制约其疗效。如何增加具有持续抗肿瘤功能的CAR-T细胞数量，是细胞治疗工程化研究的重要方向。除优化细胞内在功能外，CAR-T与宿主免疫细胞之间的相互作用也值得关注。
2026年10月16日，解放军总医院韩为东、清华大学林欣与昌平实验室魏建树合作团队在 Cell Reports Medicine 发表题为 NKG2D Overexpression Potentiates CAR-T Cells through Costimulation by Tumor NKG2D Ligands的研究论文。研究通过在CAR-T细胞中过表达全长NKG2D，发现其主要通过肿瘤NKG2D配体依赖的反式共刺激增强抗肿瘤功能，同时降低自身配体的表面可及性，减少NK细胞介导的免疫监视杀伤。
CAR-T细胞激活后，可能成为NK细胞攻击的目标
研究团队发现，TCR或CAR激活可诱导CAR-T细胞上调MICA/B及多种ULBP家族配体，使其更容易受到NK细胞识别。经过反复抗原刺激的CAR-T细胞对NK杀伤更加敏感。这提示，CAR-T细胞在发挥抗肿瘤作用时，也可能承受额外的免疫清除压力。由于NKG2D配体种类较多，逐一敲除存在工程难度，研究者提出利用NKG2D过表达降低配体可及性的策略。实验显示，CAR19-NG细胞表面多种配体的抗体可检测信号及可溶性NKG2D探针结合减少，而配体总蛋白水平基本不变。免疫荧光共定位、NanoBiT和FRET实验进一步支持NKG2D与配体在同一细胞膜上近距离分布，符合顺式遮蔽模型。相应地，CAR-NG细胞与NK细胞的结合减少，NK介导的损伤降低。
肿瘤细胞表面的NKG2D配体，为CAR-T提供额外共刺激
研究的关键发现是，NKG2D过表达不仅能够帮助CAR-T细胞减少NK细胞攻击，还能识别肿瘤细胞表面的NKG2D配体，并为CAR-T细胞提供额外的反式共刺激信号。CAR-NG在反复抗原刺激后保持更好的扩增和杀伤能力，并呈现更多初始/中央记忆样细胞及较低的耗竭相关表型。在白血病小鼠模型中，CAR19-NG改善肿瘤控制并延长生存；在A431实体瘤模型中，CAR-EGFR-NG更有效地抑制肿瘤生长，浸润更深入，与肿瘤细胞距离缩短。
细胞保护与抗肿瘤增效如何区分？ 研究者构建了破坏DAP10关联、削弱下游信号的NKG2D突变体。该突变体仍保留保护作用，但肿瘤杀伤能力明显低于全长NKG2D组，提示功能增强需要完整的相关信号。进一步实验显示，阻断肿瘤细胞表面的NKG2D配体，明显削弱CAR-NG的杀伤优势，而短时间阻断CAR-T自身配体影响有限。这表明，肿瘤配体依赖的反式共刺激是抗肿瘤增效的主要机制，顺式遮蔽则提供辅助保护。
为提升CAR-T细胞持久性提供新思路
该研究提出了一种具有双重作用的CAR-T细胞工程化策略：一方面，过表达NKG2D可降低活化CAR-T细胞自身NKG2D配体的表面可及性，减轻NK细胞介导的免疫清除；另一方面，NKG2D与肿瘤细胞表面配体结合后，可为CAR-T细胞提供额外共刺激，增强其活化、增殖、记忆维持和肿瘤浸润能力。这项工作为改善CAR-T细胞体内扩增和持久性、拓展其在实体瘤中的应用，提供了新的工程化设计思路。
解放军总医院的李佳佳、韩璐和朱旗为论文共同第一作者，韩为东教授、魏建树研究员、林欣教授为共同通讯作者。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379126005331
制版人：十一
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