上海
微波消融（MWA）具有微创、安全、可重复等优势，是多种实体肿瘤的重要局部治疗手段。然而，对于未能实现完全消融的肿瘤，残存的肿瘤细胞以及消融后形成的免疫抑制性微环境仍可能促进肿瘤进展与复发。既往关于消融后免疫调控的研究多集中于局部肿瘤免疫微环境，而对肿瘤引流淋巴结TDLNs的关注相对有限。近年来研究进一步发现，TDLNs并非单纯承担肿瘤区域的淋巴引流功能，而是肿瘤抗原呈递以及肿瘤特异性T细胞初始激活和扩增的重要场所，在连接局部肿瘤与系统性抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用。值得注意的是，已有研究发现，黑色素瘤患者TDLNs的免疫特征与术后远处复发风险相关，进一步提示TDLNs的免疫状态可能与系统性抗肿瘤免疫及患者预后密切相关。因此，解析消融后TDLNs的免疫变化及其在抗肿瘤免疫中的作用，有助于进一步阐明消融后的免疫重塑机制，并为探索肿瘤复发防治策略提供新的依据。
近日， 同济大学附属第十人民医院超声医学科团队在Advanced Science杂志发表题为Targeting Macrophage-Mediated Lymphatic Immunosuppression to Prevent Tumor Recurrence After Microwave Ablation的研究论文。本研究创新性地将消融后肿瘤复发的机制研究由局部肿瘤微环境拓展至肿瘤引流淋巴结（TDLNs）维度，阐明TDLNs内巨噬细胞–CSF1信号轴对系统性抗肿瘤免疫的负向调控效应。该结果提示，原发灶以外的淋巴结免疫生态位可作为免疫治疗的潜在关键靶点，为阐释消融术后肿瘤复发的深层机制、构建消融后复发干预新策略提供新思路。
研究团队通过单细胞RNA测序解析不完全微波消融（iMWA）后TDLNs的免疫图谱。研究发现消融后TDLNs中Folr2⁺、Apoe⁺等具有免疫抑制特征的巨噬细胞亚群扩增，同时伴随CSF信号增强及Csf1r高表达，提示CSF1R相关巨噬细胞重塑可能是消融后TDLNs免疫抑制的重要环节。基于这一发现，团队进一步构建了共载紫杉醇（PTX）和CSF1R抑制剂BLZ945的工程化脂蛋白递送系统（PTX/BLZ945@Alb-lip），增强相关药物在TDLNs和消融后残余肿瘤中的富集。体内研究显示，该治疗策略能够显著抑制消融后残余肿瘤生长，并诱导持久的抗肿瘤免疫记忆。进一步的TDLNs切除实验显示，与切除TDLNs相比，保留完整TDLNs时治疗效果更为显著，并伴随更强的系统性免疫激活，进一步支持TDLNs在消融后抗肿瘤免疫应答调控中的重要作用。这些结果表明，TDLNs不仅承担肿瘤抗原呈递和T细胞免疫启动等功能，其免疫状态还可能影响消融后抗肿瘤免疫应答的建立和维持。
研究总体设计及作用机制示意图。（A）单细胞RNA测序解析消融后TDLNs的免疫微环境并筛选关键干预靶点。（B）PTX/BLZ945@Alb-lip在TDLNs和残余肿瘤中富集，调节巨噬细胞–CSF1 信号轴介导的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫并诱导长期免疫记忆。
总体而言，本研究将消融后肿瘤复发的机制研究由局部肿瘤微环境拓展至TDLNs，揭示了TDLNs巨噬细胞–CSF1 信号轴在消融后系统抗肿瘤免疫中的重要作用。更重要的是，研究提示，局部消融所引发的免疫效应并不局限于肿瘤局部，TDLNs的免疫功能状态可能影响抗肿瘤免疫的启动与维持，从而影响消融后系统性抗肿瘤免疫应答。通过调控TDLNs中的免疫功能状态，有望进一步增强消融后的系统性抗肿瘤免疫，为防治肿瘤复发提供新思路。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.78058
制版人：十一
学术合作组织
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