登革疫苗这道世纪难题，到底卡在哪？

2026年6月，巴西卫生部做了一个让整个登革热领域心里一沉的决定：暂停Butantan-DV疫苗的接种。

原因是在已经接种了约50万人之后，监测到42例意外的登革样疾病，以及2例死亡。因果关系还在调查中，但暂停本身已经说明了一件事——登革疫苗，真的不好做。

这不是登革疫苗第一次出事。第一款上市的Dengvaxia早在2017年就因为在血清阴性人群中增加重症风险而被改写适应症，2026年更是直接宣布停产。现在第二款Qdenga虽然卖得还行，但对DENV-2型的保护力只有8.5%，基本等于没有。

最近Nature Reviews Disease Primers发了一篇登革热综述，把整个领域的现状盘了一遍。我作为一个长期追疫苗的小编，今天就用这篇Primer当底，跟大家聊一个问题：

登革疫苗这道题，为什么这么难？

01 登革热：每年1亿人中招的城市病

先把病说清楚。

登革热是四种密切相关的病毒引起的——DENV-1到DENV-4，都属于黄病毒属，靠伊蚊在城市里传播。埃及伊蚊是主力，白纹伊蚊在城市环境里也越来越能打。

感染后的结局从完全无症状，到典型的发热、头痛、肌肉关节痛，再到危及生命的血浆渗漏、休克，跨度非常大。WHO把登革热定义为两种以上症状加发热，但真正决定预后的是那个关键期——退热前后24-48小时，血浆突然开始渗漏，血容量下降，严重的直接进入休克。

数字有多夸张？每年有症状的感染大约1亿，全球总感染估计在1.05亿到3.9亿之间。每年造成约220万DALYs（伤残调整生命年），经济损失约100亿美元。

更麻烦的是它还在扩散。过去它主要在热带亚热带的城市里流行，现在随着全球化、城市化和气候变化，传播范围已经扩到欧洲南部、美国南部和中国南方。2024年法国南部和意大利报告了本土传播，这在几十年前是不可想象的。

图1｜登革热的全球环境适生区与1990-2024年报告病例变化

02 ADE：让登革疫苗开发者做噩梦的四个字

如果只用一个词解释为什么登革疫苗难做，那就是ADE——抗体依赖性增强。

登革有四个血清型。你感染过DENV-1之后，会对DENV-1产生长期免疫。但如果之后再感染DENV-2、DENV-3或DENV-4，病情往往比第一次重。

为什么？因为第一次感染后产生的那些针对DENV-1的抗体，遇到异型病毒时，结合得上，但中和不了。这些半吊子抗体反而成了病毒的帮凶——它们通过Fc段被单核细胞、巨噬细胞表面的Fcγ受体抓住，把病毒直接带进本该消灭它的免疫细胞里。

这还没完。病毒在里面一边复制，一边通过FcγR信号通路把免疫细胞激活，释放大量炎症因子。结果就是：病毒复制更多，炎症更猛，血管内皮通透性更高，血浆漏得更厉害。

这就是为什么二次异型感染比初次感染危险得多。综述里引用了一项超过2000人的前瞻性队列研究，发现二次感染患者的病毒载量和重症风险都显著高于初次感染。

对疫苗来说，这就是个死结：

·如果你只诱导针对某一个型别的高滴度中和抗体，其他三个型别来了可能反而ADE；

·如果你想四个型别都覆盖，四个抗原之间又会互相干扰，哪个都诱导不好；

·最要命的是，你在血清阴性的健康人身上打疫苗，相当于人为制造了一次初次感染——万一之后真感染异型病毒，风险比不打还大。

Dengvaxia就是栽在这上面的。它在III期临床试验里整体有效率看着还行，但事后分层分析发现，血清阴性的接种者重症住院风险反而升高了。这也是为什么WHO后来把它的适应症严格限制在9-45岁、既往感染过登革的人群。

图2｜登革病毒在人体内的完整生命周期：从附着、内吞、复制到组装释放

图3｜免疫启动如何加重继发感染：脱糖IgG激活FcγRIII、NS1抗体激活FcγR、病毒-宿主相互作用重编程髓系细胞三条通路

03 三款上市疫苗的成绩单：谁在裸泳，谁在进步

目前全球有三款登革疫苗拿到过上市批件，但处境一个比一个微妙。

第一款：CYD-TDV（Dengvaxia，赛诺菲）

这是史上第一款登革疫苗，在黄热病疫苗骨架上插入了四种登革的prM/E基因。III期试验在亚洲和拉美做了超过3万人，整体有效率大约60%。但延长随访后发现，血清阴性的接种者住院风险反而升高。

监管结论很残酷：只允许给既往感染过登革的人用。但在资源有限的流行区，你怎么知道谁感染过？这个限制直接把它的适用人群砍掉了一大半。2026年，赛诺菲宣布停产Dengvaxia。

第二款：TAK-003（Qdenga，武田）

这是目前市面上最能打的一款。它用的是DENV-4的减毒骨架，插入DENV-1、2、3的prM/E。III期试验在亚洲和拉美做了两万多人。

数据看起来是这样的：整体VCD（疫苗预防登革热）保护力80.2%，住院保护力61.2%。但拆开四个型别看，问题就暴露了——

· DENV-1：73.7%

· DENV-2：8.5%（基本等于没保护）

· DENV-3：62.6%

· DENV-4：97%

更尴尬的是，在基线血清阴性的接种者里，对DENV-3完全没有保护。好消息是，它不像Dengvaxia那样在血清阴性人群里增加重症风险——长期随访没发现住院率上升。所以它在欧盟、英国、巴西等地获批了，不限制既往感染史。

第三款：TV003（Butantan-DV，巴西布坦坦研究所）

这是个四价减毒活疫苗，III期试验在巴西做了近1.4万人，随访5年。整体保护力79.6%，延长随访6年时是65%。DENV-1保护力89.5%，DENV-3是69.6%，DENV-4是NA（病例太少算不出来）。

2024年它在巴西获批用于10-59岁人群。但不到两年，就因为42例意外登革样疾病和2例死亡被暂停接种。目前因果关系还在调查，但50万人已经打了——这个安全信号需要长期跟踪。

表1｜TAK-003与TV003的短期和长期效力对比

04 疫苗到底保护了什么？那个永远缺一块的拼图

做登革疫苗做了这么多年，一个根本问题到现在还没完全搞清楚：到底什么免疫机制才能真正防住登革？

过去大家盯着中和抗体。确实，高滴度的型特异性中和抗体能防住同型感染。但问题是，你只对一个型有高滴度抗体，其他三个型来了怎么办？而且中和抗体水平会随时间下降，一旦降到保护阈值以下，反而变成ADE的素材。

这几年T细胞的角色越来越受重视。综述里专门列了一张表，对比自然感染和三种疫苗诱导的细胞免疫有什么不一样。

自然感染之后，你会产生：

·记忆T细胞，主要靶向四个型别共有的表位；

·型特异性记忆B细胞；

·重编程的髓系细胞（就是那些被病毒调教过、能快速反应的单核巨噬细胞）。

Dengvaxia诱导的T细胞应答，跟自然感染差得远——它主要扩增针对疫苗株的T细胞，不是自然感染那种交叉型别的T细胞库。这也是为什么它在血清阴性人群里效果不好：它给免疫系统看的东西，跟真实感染时遇到的对不上。

TAK-003和TV003在这点上做得好一些，能诱导更广泛的T细胞应答，但跟自然感染比还是有差距。综述里特别提到，TAK-003接种后8天就能检测到T细胞应答，这个速度甚至比自然感染还快——但这是好事还是坏事，现在还说不准。

还有一个更微妙的问题：B细胞。疫苗能不能诱导出针对四个型别的、真正高亲和力的中和抗体？目前的数据是，所有已上市疫苗都只能诱导针对某个型别特别强、其他型别弱很多的抗体谱。这不是工艺问题，是抗原本身的问题——四个血清型的E蛋白虽然同源，但差异点刚好都在抗体识别的关键位置上。

表2｜自然DENV感染与三种上市疫苗诱导的免疫细胞状态对比

05 下一站：mRNA、单抗和宿主导向治疗

现有的三款疫苗都不够完美，那下一代在哪里？综述里盘了几个方向。

方向一：四价mRNA疫苗

mRNA平台在新冠之后成熟得很快。理论上，你可以把四个型别的prM/E mRNA放在一个LNP里，一次性诱导针对四个血清型的免疫。而且mRNA疫苗不用鸡胚、不用细胞培养，产能和调度都快。

但登革mRNA疫苗要面对的还是那几个老问题：四个抗原放一起会不会互相干扰？诱导的抗体谱是不是真的四个型都强？血清阴性人群里会不会重蹈Dengvaxia的覆辙？这些都还在早期临床前阶段。

方向二：广谱中和单克隆抗体

既然疫苗这么难，能不能直接给预防性抗体？综述里提到了几个在研的广谱单抗，比如VIS-513、AV-1，都在I/II期临床。

单抗的好处是即用即走——你不需要等自己的免疫系统学会，直接打进去现成的抗体。坏处是贵，保护期短，更适合旅行者、军人这类短期高风险人群，不适合大规模常规免疫。

方向三：抗病毒药

目前登革没有licensed抗病毒药。但在研管线其实不少：EY688、CVP-COV03、Molnupiravir、Remdesivir这些都在做I/II期。还有一类思路不直接杀病毒，而是调宿主反应——比如IL-1受体拮抗剂Resomelagon、内肽酶抑制剂NEMO抑制剂NCT06747130，目标是把那个细胞因子风暴压下来。

WHO正在做一个叫DEN-HOST的大型试验，计划在亚洲和美洲的登革流行国入组几百人，测试地塞米松+巴瑞替尼+N-乙酰半胱氨酸这套宿主导向治疗组合。这是登革治疗领域十多年来最大的一次RCT。

表3｜目前注册在ClinicalTrials.gov上的登革治疗药物候选

06 疫苗博主的判断：这道题为什么难，下一步往哪走

读完这篇Primer，我最大的感受是：登革疫苗难做，不是某一家公司工艺不行，而是这个病毒本身的生物学特性就是反着疫苗设计来的。

它有四个血清型，你想覆盖全，就难免在型别之间顾此失彼；

它的保护性免疫和ADE风险，用的是同一套分子机制（抗体-Fc受体），你没法只要前者不要后者；

它在不同血清型、不同年龄、不同基线免疫状态的人身上表现完全不一样，你做个III期试验要入组几万人、随访好几年，还得按血清状态分层分析；

最要命的是，重症和死亡是小概率事件，你想证明疫苗真的减少了重症，需要极大样本量、极长随访期——这就是为什么Dengvaxia的问题要等上市后好几年才暴露。

那是不是就没戏了？也不是。

Qdenga虽然对DENV-2不行，但它至少证明了一件事：不限制既往感染史、不增加血清阴性人群重症风险的四价疫苗是可能的。TV003的安全信号还在调查，但它的整体效力数据其实不差。下一代mRNA疫苗和结构设计抗原（就像我们之前聊过的寨卡融合环工程思路），有可能把诱导的免疫库精准引导到只中和、不增强的表位上。

综述最后有一句话我特别认同：我们需要的不是一款完美登革疫苗，而是一套能把传播压下去的组合拳——疫苗、病媒控制（包括沃尔巴克氏体技术）、早期诊断、支持治疗，一个都不能少。

登革疫苗不是一个打一针就完事的东西。它是一场需要十年、二十年才能赢的持久战。

文献来源：

Ooi YS, Cattrall J, Brady O, Kalimuddin S, Lim JT, Lopez-Medina E, Thomas SJ, Yacoub S, Ooi EE. Dengue virus infection. Nature Reviews Disease Primers, 2026, 12:68. DOI: 10.1038/s41572-026-00744-4（通讯作者：Eng Eong Ooi，Duke-NUS Medical School, Singapore；发表时间：2026年10月15日）

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