从“Aβ清除”到“免疫重塑”：中国研究首次揭示仑卡奈单抗调节阿尔茨海默病外周免疫的新机制

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仑卡奈单抗机制研究再获中国证据：团队揭示其调节阿尔茨海默病（AD）外周免疫稳态的新机制。

近期，阿尔茨海默病（AD）疾病修饰治疗机制研究迎来新进展。由福建医科大学附属协和医院陈晓春教授、叶钦勇教授和辛佳蔚教授团队牵头，联合国内4家临床中心（福建医科大学附属协和医院、复旦大学附属华山医院、中山大学孙逸仙纪念医院以及华中科技大学同济医学院附属协和医院）开展的研究发表于 Alzheimer's & Dementia ，首次揭示仑卡奈单抗治疗不仅能够降低Aβ负荷，还可能通过调节外周免疫环境、恢复B细胞亚群稳态发挥新的作用机制，为深入理解其疾病修饰效应提供新视角。

叶钦勇教授解析研究价值

辛佳蔚教授解读研究发现

研究设计：首次探索仑卡奈单抗外周免疫效应

长期以来，仑卡奈单抗作为抗β淀粉样蛋白（Aβ）单抗，其主要作用机制被认为是通过结合可溶性Aβ寡聚体/原纤维和不可溶性Aβ斑块，促进脑内淀粉样蛋白清除，从而延缓AD疾病进展。然而，研究团队关注到，仑卡奈单抗通过静脉给药后，能够进入脑内的药物比例相对有限，大部分抗体仍存在于外周循环中。既往研究提示，部分脑内Aβ清除可能与外周清除效应相关，这也提示仑卡奈单抗可能存在超越Aβ清除之外的外周免疫调节作用。

辛佳蔚教授指出，越来越多研究发现，AD并非单纯局限于中枢神经系统的疾病。患者不仅存在脑内Aβ沉积，还伴随外周免疫细胞亚群变化、炎症因子网络紊乱以及中枢-外周免疫交互异常。基于这一科学问题，团队开展了纵向研究，纳入57例接受仑卡奈单抗治疗的AD患者，通过治疗前后的Aβ-PET定量检测评估Aβ负荷变化；并在治疗前、治疗3个月和6个月采集外周血样本，通过血清细胞因子分析和单细胞RNA测序，动态观察治疗过程中免疫系统变化。

叶钦勇教授表示，随着AD疾病修饰治疗进入临床阶段，研究重点正在从“药物是否降低Aβ”进一步拓展到“药物如何影响AD疾病整体网络”。此次研究正是希望从免疫角度探索仑卡奈单抗疾病修饰治疗更深层次的作用机制。

关键发现：仑卡奈单抗治疗伴随外周免疫稳态恢复

关键发现一：仑卡奈单抗治疗有效降低Aβ负荷

首先，研究验证了仑卡奈单抗经典的Aβ清除作用。治疗6个月后，患者Aβ-PET Centiloid值较治疗前显著下降（β=-28.22，95% CI：-37.76至-18.68，P＜0.001），提示仑卡奈单抗能够有效降低脑内Aβ沉积。这一结果与既往临床研究中观察到的抗Aβ治疗效果一致。

图1.基线时及治疗后6个月时的Aβ-PET Centiloid值（n = 19）。***p < 0.001

关键发现二：外周炎症因子水平出现恢复趋势

血清细胞因子分析显示，CXCL5、CCL2、CCL15、CCL5以及EGF等多个免疫相关因子逐渐向健康对照水平恢复，提示仑卡奈单抗治疗可能伴随外周炎症环境改善。

图2.对AD患者细胞因子阵列分析结果进行的定量汇总

关键发现三：首次发现仑卡奈单抗促进B细胞亚群免疫稳态恢复

该研究最重要的发现，是揭示了仑卡奈单抗治疗对B细胞亚群的影响。研究发现，与健康人相比，AD患者治疗前存在明显B细胞亚群失衡：一方面，naïve B细胞比例下降；另一方面，UswM B细胞比例升高。进一步单细胞分析显示，这些B细胞亚群不仅数量发生改变，功能状态也存在异常，包括免疫激活、代谢变化以及炎症相关通路异常。

图3.比较患者组（n = 13）与健康对照组（n = 9）中naïve B细胞与UswM B细胞占比的箱线图。p值采用双尾Wilcoxon秩和检验计算；**p < 0.01，***p < 0.001。

经过仑卡奈单抗治疗后，上述异常逐渐被逆转。6个月后，naïve B细胞和UswM B细胞比例均向健康水平回归，同时NF-κB、RAGE等相关免疫通路出现正常化趋势。

图4.健康对照组（n = 9）、基线期AD患者组（n = 13）以及同一批患者接受仑卡奈单抗治疗3个月（n = 10）和6个月（n = 6）后的CswM B细胞、初始B细胞、浆细胞、前B细胞及UswM B细胞比例（从左至右）的序贯变化情况。p值采用双侧Wilcoxon秩和检验计算；*p < 0.05，**p < 0.01，*** p < 0.001。

辛佳蔚教授表示，过去对于抗Aβ治疗机制的理解主要集中在“能否降低Aβ负荷”，而本研究提示，仑卡奈单抗疾病修饰治疗过程中，患者免疫系统也可能发生动态重塑。

未来方向：疾病修饰治疗或从单点作用走向疾病网络调控

近年来，抗Aβ治疗推动AD进入疾病修饰治疗时代。但AD涉及Aβ沉积、tau病理、神经炎症以及免疫异常等多个环节，单一治疗靶点仍存在局限。叶钦勇教授表示，外周免疫指标未来可能成为疗效监测的探索方向，但仍需更大规模研究验证其与认知获益之间的关系。此外，未来AD治疗可能需要从“清除一种病理蛋白”逐渐走向“调节整个疾病网络”。

未来研究方向包括进一步明确仑卡奈单抗长期作用机制，探索Aβ清除与免疫调节之间的关系，以及开发联合治疗策略。例如，在降低Aβ负荷基础上，针对免疫异常或炎症通路进行协同干预，可能成为未来探索方向。此外，抗tau抗体E2814（etalanetug）与仑卡奈单抗的联合方案也已在推进中——E2814靶向tau蛋白微管结合区域（MTBR），旨在阻止tau病理扩散，目前正在DIAN-TU框架下的Tau NexGen试验及针对早期散发性AD的Ⅱ期202研究中，以仑卡奈单抗为标准治疗基础进行评估，代表了从单一Aβ清除走向Aβ-tau双重靶向的重要探索方向。

辛佳蔚教授也指出，后续仍需开展更大规模、更长期随访研究，验证B细胞亚群变化是否具备预测治疗反应的潜力，并推动AD治疗评价体系进一步向精准化、多维化发展。

总结

该研究首次揭示仑卡奈单抗潜在的外周免疫调节作用，为理解其疾病修饰治疗机制提供了新的中国证据。从单纯降低一种病理蛋白，到调节更加复杂的疾病网络，仑卡奈单抗相关机制研究正在推动AD治疗理念从“单一靶点清除”向“多维度疾病网络调控”拓展，为更精准的疾病修饰治疗策略提供了新思路。

参考文献：

Cai Y, Wang Y, Huang W, et al. Lecanemab treatment improves B cell subpopulation immune homeostasis in patients with Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2026 Jul;22(7):e71655.

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