上海
近日，国际顶级学术期刊《Cell》发表了一项里程碑式的研究成果：研究团队利用英国生物银行（UK Biobank）超过46.7万人的全基因组测序数据，首次系统性地绘制了人类结构变异（Structural Variants, SVs）的全表型组关联图谱。这项研究不仅揭示了大量此前未被充分认知的遗传变异与人类健康之间的关联，更为药物靶点发现和精准医疗开辟了新路径。
图形摘要
结构变异：被低估的“基因组暗物质”
结构变异是指长度超过50个碱基对的基因组重排事件，包括缺失、插入和重复等类型。与单核苷酸变异（SNVs）相比，结构变异由于检测难度较大，长期以来在人类遗传学研究中处于相对边缘的位置。
在这项研究中，研究人员从467,152名英国生物银行参与者的全基因组测序数据中鉴定出约160万个高质量结构变异。值得注意的是，其中82.25%的结构变异超出了此前拷贝数变异（CNV）研究的可检测范围，这意味着绝大多数结构变异在此前的研究中被完全忽视了。
研究首次在如此大规模的人群中系统评估了结构变异对人类表型和血浆蛋白水平的影响，结果显示，结构变异，特别是罕见结构变异，对疾病风险的影响远超我们此前的预期。
罕见变异展现惊人效应强度
研究团队对结构变异进行了全面的全表型组关联分析，涵盖了13,322个二分类性状、2,018个定量性状以及2,923种血浆蛋白丰度指标。他们共发现了37,063个结构变异-人类性状关联信号，其中包括28,184个与健康结局直接相关的关联。
最引人注目的发现之一是罕见结构变异的强大效应。与常见的结构变异相比，罕见结构变异对血浆蛋白水平的影响平均高出7倍以上。罕见结构变异虽然频率很低，但它们往往携带更强的生物学信号，这为理解复杂疾病的遗传机制提供了全新视角。
非编码区域的“调控密码”
研究还发现，34.9%的疾病相关结构变异位于功能性基因组区域，包括编码区、非翻译区、启动子和增强子等。特别值得关注的是，许多结构变异通过影响非编码调控元件来改变疾病风险。另一个引人入胜的发现涉及肥胖相关基因MC4R。研究人员发现，一组罕见的增强子缺失变异与体重指数显著相关，其效应量甚至超过了已知的MC4R蛋白截断变异。这些增强子在星形胶质细胞和胃神经内分泌细胞中高度活跃，提示中枢神经系统和消化系统的交互作用可能在能量代谢调控中发挥重要作用。
从遗传发现到药物开发
研究团队还将结构变异全表型组关联分析与蛋白质数量性状位点（pQTL）分析相结合，采用孟德尔随机化方法识别了111个与二分类性状和719个与定量性状相关的潜在因果关联。其中一个典型案例是组织蛋白酶H（CTSH）与动脉粥样硬化性心脏病的关系。研究发现，ADAMTS7基因内含子区的一个缺失变异与CTSH蛋白水平降低以及冠心病风险下降相关，提示CTSH而非ADAMTS7才是真正的致病基因。这一发现为心血管疾病的药物靶点选择提供了重要指导。
研究意义与未来展望
这项研究代表了迄今为止最大规模的人类结构变异全表型组关联分析，为理解结构变异在人类健康和疾病中的作用奠定了坚实基础。研究团队指出，继续推进人群规模的结构变异图谱绘制、深度表型分析和多组学整合，将是进一步揭示结构变异生物学功能的关键方向。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01138-4
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