上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
鳞状细胞癌（SCC）是一组致命的恶性肿瘤，但开发针对 SCC 的特异性疗法仍面临挑战，主要原因在于缺乏可靶向的药物作用位点。
2026 年 10 月 19 日，四川大学华西医院袁勇教授、丁俊军教授、郭安源教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Targeting oncogenic SOX2 condensates suppresses squamous cell carcinoma progression 的研究论文。
该研究发现，SOX2 凝聚体通过调控染色质组织和癌基因表达，促进鳞状细胞癌（SCC）的进展。已获美国 FDA 批准的药物Ixazomib可选择性地以 HSP70 依赖的方式破坏 SOX2 凝聚体，为鳞状细胞癌提供了一种具有高度转化潜力的特异性、基于生物标志物的治疗策略。
鳞状细胞癌（SCC）是一组起源于鳞状上皮的恶性肿瘤，分别约占食管癌、头颈部癌和肺癌的 85%、90% 和 20%。尽管全球范围内 SCC 的疾病负担持续上升，但针对这些致命癌症的特异性治疗手段数十年来一直十分有限。化疗和放疗是 SCC 的主要治疗方式，但其临床应用受到疗效不足、显著的治疗相关毒性和生活质量下降的限制。虽然近年来免疫治疗取得了一些令人鼓舞的进展，但仅有部分患者对免疫检查点抑制剂有响应。因此，开发针对 SCC 的特异性疗法仍是亟待解决的临床需求。
与其他组织学亚型（例如腺癌）相比，鳞状细胞癌（SCC）的可靶向基因组改变相对较少，这使得开发针对 SCC 的特异性靶向治疗变得困难。这也凸显了迫切需要探索具有广泛疗效、适用于多种 SCC 类型的可靶向分子及治疗策略。
生物分子凝聚体是由核酸和蛋白质通过相分离形成的区室化聚集体，已被证实对生理活动和病理过程均具有重要作用。越来越多的证据表明，转录因子、共激活因子、表观遗传调控因子和蛋白激酶通过形成生物分子凝聚体来调控癌症的发生发展。因此，从药理学角度调控凝聚体的形成，为抗癌药物研发提供了新机遇。这一策略尤其适用于缺乏可靶向药物靶点的癌症，因为许多传统上被认为是“不可成药”的致癌驱动因子（例如转录因子）依赖于凝聚体的形成来发挥其生物学功能。因此，靶向致癌性凝聚体有望突破当前鳞状细胞癌（SCC）临床治疗的瓶颈。然而，目前尚不清楚是否存在跨多种鳞状细胞癌类型的可药物干预的致癌性凝聚体，以及如果存在，应如何对其进行治疗靶向。
在这项最新研究中，研究团队发现，SOX2 凝聚体是食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌和肺部鳞状细胞癌共有的癌症标志。
在 SOX2 蛋白中，AD1 结构域通过其芳香族和疏水性氨基酸残基发挥促进凝聚体形成的作用。定点诱变、原位小鼠模型以及多组学测序分析表明，SOX2 凝聚体通过增强 SOX2 在染色质上的占据、H3K27ac 富集以及在 FGFR2 等致癌基因位点的染色质相互作用，上调致癌基因表达，从而促进鳞状细胞癌进展。
研究团队进一步对已获得 FDA 批准的药物进行筛选，发现蛋白酶体抑制剂Ixazomib（于 2015 年获 FDA 批准用于治疗多发性骨髓瘤）可通过 HSP70 依赖的方式破坏 SOX2 凝聚体。在经过 Ixazomib 处理后，HSP70 的底物结合结构域会阻断 SOX2 的 AD1 结构域，选择性地溶解 SOX2 凝聚体，下调致癌基因表达，并抑制来自凝聚体阳性临床细胞癌患者的异种移植瘤生长。
该研究的核心发现：
SOX2 通过形成凝聚体促进鳞状细胞癌的进展；
AD1 驱动的 SOX2 凝聚体促进染色质相互作用和癌基因表达；
Ixazomib 通过 HSP70 介导的 AD1 阻断，选择性破坏 SOX2 凝聚体；
靶向 SOX2 凝聚体的 Ixazomib 可抑制凝聚体阳性鳞状细胞癌；
总的来说，这项研究强调了利用蛋白酶体抑制剂靶向 SOX2 凝聚体作为鳞状细胞癌（SCC）特异性、以生物标志物为导向的治疗策略。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00534-3
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