化疗打低白细胞，为什么免疫药和它一起用更管用

做化疗的人几乎都会问一句：药把白细胞都打没了，免疫力不就垮了吗？那再用免疫治疗还有什么意思。

《癌症细胞》（Cancer Cell）今年 10 月 2 日在线发表的一项小鼠研究给出的答案是：化疗压下去的是血里白细胞的总数，它同一时间还把一类叫 TCF1 阳性的后备 T 细胞扩大了一批，而这类细胞正是疫苗和 PD-1 抗体起效时负责大量增殖的细胞。研究者在小鼠身上把 TCF1 敲掉或者用药物挡住，化疗带来的这份好处就跟着消失了。

这是小鼠实验，加上一部分病人血样里的观察，不是一个可以照着做的新方案。它解释的是临床上早就看到、却一直缺少机制解释的一个现象：多种癌症里，化疗加免疫药的效果好过单用化疗。

血常规上掉下去的，和打肿瘤的，不是同一批细胞

化疗压低白细胞本身没有疑问。紫杉醇的美国说明书写得很直接：骨髓抑制（主要是中性粒细胞减少）与剂量相关，是它的剂量限制性毒性，中性粒细胞的最低点中位出现在用药后第 11 天。所以化疗期间防感染、复查血常规、必要时打升白针，这些都不会因为哪项研究而改变。

但血常规报的是数量，而且主要是中性粒细胞和淋巴细胞的总数。真正去识别肿瘤抗原、把癌细胞一个个杀掉的，是淋巴细胞里很小的一撮，即抗原特异性的 CD8 阳性 T 细胞。这一撮细胞在白细胞里占的比例太低，总数掉下来的时候，它们是多了还是少了，血常规看不出来。

拿白细胞总数代表整个免疫系统，就是以偏概全。总数和这一撮细胞此消彼长，在逻辑上并不矛盾，要看的是化疗动了哪一群。

TCF1 阳性的 T 细胞，相当于后备队

TCF1 是一个转录因子，带着它的 CD8 阳性 T 细胞有两个特点：自己能不断分裂、补充自己，又能分化成真正上阵杀伤的效应 T 细胞。所以这群细胞常被称作干细胞样 T 细胞，相当于一支后备队，前线的兵打光了，补充从这里出。

这群细胞不是这次才发现的。2016 年《自然》上一项慢性病毒感染的小鼠研究发现，用 PD-1 抗体之后出现的爆发式 T 细胞增殖，几乎全部来自这一小群带 TCF1 的细胞；把 TCF1 去掉，这群细胞就产生不出来。2018 年《细胞》上一项黑色素瘤研究分析了 48 份病人肿瘤样本的 16 291 个免疫细胞，发现 CD8 阳性 T 细胞里 TCF7（编码 TCF1 的基因）表达高的一类细胞，对应的是肿瘤缩小，而且在另一组接受免疫检查点治疗的病人里也能预测疗效好坏。

这两项研究说明，免疫治疗能不能起效，很大程度上取决于体内还有没有这支后备队。PD-1 抗体松开的是刹车，真正能上阵的细胞够不够，取决于 TCF1 阳性细胞还剩多少。

这项新研究做了什么

研究用的是小鼠的异源初免—加强疫苗，也就是先用一种病毒载体给抗原打底，再换另一种载体加强一次，然后配上不同的化疗方案。结果是，卡铂联合紫杉醇、以及环磷酰胺这两种方案，都让疫苗的效果变好，抗原特异的 CD8 阳性 T 细胞反应也更强。

第一步，这两种化疗在没有肿瘤的小鼠身上同样起作用，说明它不是靠杀死癌细胞、释放肿瘤抗原这条老路起效的，化疗本身就在给免疫反应当佐剂。

第二步，卡铂加紫杉醇引起的是一次早期的、与抗原无关的 TCF1 阳性 CD8 T 细胞扩增，时间在抗原进来之前，相当于先把后备队扩编，等疫苗送来抗原，能响应的细胞就更多。研究者在不同癌种的病人身上也观察到了同样的扩增。

第三步，用基因手段或者药物挡住 TCF1，化疗的这份佐剂作用就消失了。顺藤摸瓜找到这一步，才能说化疗帮上忙是通过 TCF1 这条路，而不是别的什么巧合。

研究还试了三联：病毒载体疫苗、卡铂加紫杉醇，再加上 PD-1 阻断，对肿瘤的控制和小鼠的生存都进一步变好。作者据此提出，这个组合值得进入临床评估。

这篇论文全文在付费墙内，我只读到公开摘要，上面这些是摘要里明确写出的结果，具体的细胞比例、小鼠数量和统计量没有公开。

化疗怎么会把后备队扩出来，知道到哪一步了

这一层目前还没有完全搞清楚。摘要里明确的是扩增发生得早，而且与抗原无关，不需要肿瘤在场；至于卡铂加紫杉醇通过什么信号让 TCF1 阳性细胞增多，论文摘要没有给出答案。

可能的途径有几条，各自的证据分量不同。癌细胞被化疗药杀死时，会把细胞内的物质释放到周围，这些物质对免疫系统来说是危险信号，能把树突状细胞这类先天免疫细胞叫起来干活，这是化疗具有免疫原性的经典解释，既往研究里有实验支持。另一条是骨髓被抑制之后出现的代偿性补充：淋巴细胞数量掉下去，身体会调动残存的细胞分裂补位，后备队在这段时间里扩大，听上去顺理成章，但这篇论文没有做验证，只能算推测。

化疗帮了免疫治疗一把，这个结果在小鼠身上是清楚的，至于它从哪条通路帮的，还要等后续研究。

临床上早就有的线索

机制研究解释的，是临床上已经摆在那里的现象。

非小细胞肺癌的 KEYNOTE-189 试验是其中一个典型。616 名没有 EGFR 或 ALK 突变、初治的转移性非鳞癌病人，按 2:1 随机分成两组，一组在培美曲塞加铂类的标准化疗上加帕博利珠单抗，另一组加安慰剂。中位随访 10.5 个月时，12 个月总生存率是 69.2% 对 49.4%，死亡风险比 0.49（95% CI 0.38–0.64）；中位无进展生存 8.8 个月对 4.9 个月，风险比 0.52。

69.2% 对 49.4%，意思是一年之内每 100 个人里多活下来约 20 人；风险比 0.49，是说在随访这段时间里，加免疫药这一组每个时点的死亡风险大约只有对照组的一半。三级及以上不良事件的发生率两组接近（67.2% 对 65.8%），多出来的获益不是靠加大化疗强度换来的。

按老观念，化疗伤免疫、免疫药靠免疫，两者应当互相拖后腿，可试验结果是两者合用明显更好。新研究提供的解释是：化疗在压低白细胞总数的同时，先把后备的 T 细胞扩了一批，PD-1 抗体再松开刹车，能上阵的 T 细胞因此更多。

这项研究不能说明什么

第一，它主要是小鼠实验。病人身上看到的只是化疗后 TCF1 阳性细胞增多这一个环节，没有在人身上做过去掉 TCF1 的验证，人体内这条链是不是同样决定疗效，还没有答案。

第二，研究里用的是病毒载体的治疗性癌症疫苗，不是临床上现成能开的药。研究支持的是“化疗＋疫苗＋PD-1 抗体”这个组合值得做临床试验，不是说现在可以这么用。

第三，不能推出化疗剂量越大、免疫越强。研究观察到的是常规方案里卡铂加紫杉醇和环磷酰胺的作用，加大剂量会不会把包括后备 T 细胞在内的淋巴细胞一起耗掉，这篇论文没有回答。不同化疗药对免疫的影响也不能一概而论，这里有数据的只有上面两种方案。

第四，这更不是说化疗期间可以放松对感染的防范。中性粒细胞低谷期发热要当急症处理，这一条没有任何改变。

对正在治疗的人意味着什么

听到“化疗把免疫力打垮了”不必太当真。血常规降的是细胞总数，负责认肿瘤的那一小群细胞，按目前的证据，化疗对它们是有帮助的。

医生把化疗和免疫药排在一起用，是有道理的，不是为了多开一种药。在非小细胞肺癌的随机试验里，这样配合拿到了实实在在的生存获益，现在又补上了机制上的一部分解释。

但是具体用哪种化疗、要不要联合免疫药、剂量怎么定，取决于病理类型、分期、PD-L1 表达、基因突变和身体状况，这些只能由主管医生根据你的情况决定，网上任何一篇文章都替代不了。

参考来源

Noblecourt L, et al. Cancer Cell 2026;44(10)

Im SJ, et al. Nature 2016;537:417-421

Sade-Feldman M, et al. Cell 2018;175:998-1013

Gandhi L, et al. N Engl J Med 2018 (KEYNOTE-189)

US FDA prescribing information, paclitaxel injection

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