上海
尽管治疗性肿瘤疫苗能够有效激活效应T细胞，但在持续抗原刺激及免疫抑制性肿瘤微环境的共同作用下，进入瘤内的效应T细胞逐渐陷入增殖能力下降、效应功能受损的耗竭状态，严重限制了抗肿瘤免疫治疗效果。干细胞样记忆T细胞（Tscm）凭借其较长寿命和自我更新能力，能够在肿瘤抗原刺激下持续产生效应T细胞，为增强抗肿瘤免疫应答提供重要保障，也为克服T细胞耗竭带来新的研究思路。因此，如何在体内高效促进Tscm分化，充分发挥其持续补充效应T细胞的能力，已成为克服T细胞耗竭并增强抗肿瘤免疫疗效亟待解决的重要课题。
近日，山东大学张娜、刘永军团队在Cell Reports Medicine期刊上发表了题为In vivo-edited CCR7⁺IL-7⁺DCs reverse T cell exhaustion by promoting T memory stem cell differentiation的研究论文。该研究通过构建DC疫苗水凝胶DVH，体内招募DC并重编程为CCR7+IL-7+DC，激活T细胞的同时促进其向Tscm分化，从而克服瘤内T细胞耗竭。
研究团队首先构建了脂质纳米编辑器（NE），其通过甘露糖靶向DC，同时递送CCR7 mRNA和IL-7 mRNA，将DC重编程为CCR7+IL-7+DC。CCR7的表达保证了CCR7+IL-7+DC响应CCL21信号，向TDLN内T细胞区靶向迁移。释放的IL-7成功诱导Tscm分化。在此基础上，研究团队进一步将NE、包载Ce6的脂质体（Ce6-Lip）和GM-CSF共载于温敏水凝胶中，构建了DVH。DVH可在瘤周形成持续释放的药物储库，其中 GM-CSF招募DC，NE将其编辑为CCR7⁺IL-7⁺ DC，而Ce6-Lip在激光照射下诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原及损伤相关分子模式，促进DC成熟和抗原呈递。
进一步研究表明，IL-7诱导后T细胞干性基因上调，激活、细胞毒性及耗竭相关基因下调，表现出与Tscm相似的转录组特征。利用 DC条件性清除小鼠模型证实，DC的存在对于DVH诱导Tscm分化及发挥抗肿瘤作用至关重要。清除DC或T细胞后，DVH的抗肿瘤效果明显减弱，而补充Tscm能够恢复其抗肿瘤作用。动物实验显示，DVH可显著抑制B16F10和4T1肿瘤生长，促进CCR7⁺ DC向TDLN迁移、DC成熟、Tscm分化、CD8⁺ T细胞应答，并展现出良好的肿瘤复发抑制效果。
综上所述，该研究构建DC疫苗水凝胶DVH，通过体内编辑DC为CCR7+IL-7+DC，使其在CCR7介导下靶向TDLN内T细胞区，分泌IL-7，促进Tscm分化，从而在抗原刺激下持续产生效应T细胞，克服瘤内T细胞耗竭以增强抗肿瘤免疫疗效。该研究揭示了促进Tscm分化对克服T细胞耗竭以增强抗肿瘤免疫治疗效果的重要价值，为开发基于DC体内编辑的新型治疗性肿瘤疫苗提供了新的设计思路。
山东大学药学院张娜教授、刘永军教授为改论文的共同通讯作者。山东大学博士研究生付顺利和马青坪为本文的第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.103086
制版人：十一
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