Nature | 从初诊到复发：纵向基因组学揭示IDH突变胶质瘤的两条演化轨迹

撰文 |Sure

IDH（isocitrate dehydrogenase，异柠檬酸脱氢酶）突变型胶质瘤，是年轻和中年成人中最常见的一类原发恶性脑肿瘤之一【1-3】。其核心特征是 IDH1 或 IDH2 获得功能性突变。根据2021年WHO的CNS肿瘤分类，IDH突变胶质瘤主要分为两类。第一类是IDH突变型少突胶质细胞瘤，属于WHO 2–3级，其标志性特征是染色体1p和19q共同缺失，同时常见TERT（telomerase reverse transcriptase，端粒酶逆转录酶）启动子突变。第二类是IDH突变型星形细胞瘤，属于WHO 2–4级，不具有1p/19q共缺失，而更常见TP53和ATRX突变。也就是说，这两类肿瘤虽然都由IDH突变定义，但从一开始就具有不同的分子基础。临床上，这些患者通常接受手术切除，加烷化剂化疗和或放射治疗。问题在于几乎所有IDH突变胶质瘤最终都会复发。而且这些患者通常发病年龄较轻，因此即使疾病进展相对缓慢，反复复发和最终治疗抵抗仍会造成大量生命年损失。此前已经发现几种治疗相关的基因组变化。例如烷化剂治疗后，一部分肿瘤会出现超突变；放疗以后，部分肿瘤出现CDKN2A/B纯合缺失以及特定突变特征【4】。但是过去的研究主要关注IDH突变胶质瘤总体，一个尚未解决的问题是：少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤是否会以不同方式响应治疗并发生进化？

近日，来自美国耶鲁大学的Roel G. W. Verhaak和杰克逊基因组医学实验室的Frederick S. Varn领导的研究团队在Nature上发表了研究论文Divergent genomic evolution in astrocytomas and oligodendrogliomas。该研究团队发现IDH突变型少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤在治疗后沿不同路径进化：前者主要获得新的克隆性点突变，后者则通过增强的染色体不稳定性、CDKN2A/B缺失和癌基因扩增驱动复发，并受到替莫唑胺和放疗的进一步塑造。

此前研究已经知道治疗以后IDH突变胶质瘤可以出现超突变、CDKN2A/B缺失等变化。但这些研究留下一个更基本的问题：复发肿瘤究竟获得了哪些新的驱动事件，以及这些事件是否因肿瘤类型不同而不同？所以作者首先从最直接的问题入手，比较同一患者初始肿瘤和复发肿瘤中的驱动基因突变和拷贝数改变。作者利用GLASS纵向队列，收集来自多个国家21家机构的患者，经过严格质量控制后，最终纳入183名患者，包括94例星形细胞瘤和89例少突胶质细胞瘤。所有患者至少有两个不同时间点的肿瘤样本，使用全基因组测序和全外显子组测序，比较同一患者的初始肿瘤与后续复发肿瘤。研究发现，初始肿瘤保留各自经典分子特征，这些早期驱动事件多数在复发后仍然存在，说明复发是在原有肿瘤谱系基础上继续演化。两类肿瘤都可以出现治疗相关超突变，因此超突变是两类肿瘤共享的一种治疗相关进化方式。不同的是，少突胶质细胞瘤主要获得新的点突变驱动事件，这些新获得的突变多数具有较高克隆比例，说明它们在复发过程中受到明显选择；星形细胞瘤则主要获得DNA拷贝数改变。因此，少突胶质细胞瘤主要通过点突变型驱动事件进化，而星形细胞瘤主要通过拷贝数改变进化。

接下来，作者继续研究为什么会形成这些不同变化？他们通过分析突变特征，希望识别肿瘤自身的DNA损伤过程和治疗相关影响。作者首先分析未经治疗的初始肿瘤，他们发现虽然两类肿瘤都存在年龄相关突变特征，但一些突变模式明显不同，少突胶质细胞瘤更常见单碱基替换突变特征SBS5、SBS40、SBS107等，星形细胞瘤则更多出现SBS8、SBS97等。这说明两类肿瘤在治疗前就有不同的DNA损伤和修复背景，所以它们复发后的不同演化，并不完全是治疗造成的。替莫唑胺治疗后，一部分肿瘤出现经典SBS11超突变，但作者还发现在接受替莫唑胺、却没有形成超突变的肿瘤中，经常出现另一种SBS119突变特征。而且接受替莫唑胺的周期越多，复发肿瘤中SBS119所占比例越高。因此作者认为替莫唑胺并不是只产生超突变这一种基因组结果，还可能通过非超突变的SBS119途径留下治疗痕迹。而在接受放疗的非超突变星形细胞瘤中，ID8（insertion/deletion signature 8，插入/缺失突变特征8）显著增加，不过ID8并非只存在于放疗后的肿瘤中，因此作者认为放疗可能既造成DNA损伤，也可能选择原本具有某些ID8相关改变的耐受克隆。更重要的是，复发时ID8比例较高与两类胶质瘤更差的生存相关。这些结果表明，复发基因组由肿瘤本身的分子背景和治疗压力共同塑造。

文章的开始作者发现星形细胞瘤特别容易获得CDKN2A/B缺失和癌基因扩增。这提示这些局灶性事件背后可能存在更基础的染色体不稳定性，因此文章的最后，作者进一步分析整个基因组层面的染色体变化。在初诊阶段，少突胶质细胞瘤除了定义性的1p/19q共缺失外，整体染色体变化相对较少。而星形细胞瘤已经具有更多染色体臂水平的增益和缺失。作者用发生拷贝数改变的基因组比例（fraction of genome altered，FGA）衡量整体染色体异常。结果发现，星形细胞瘤复发后FGA显著增加，而非超突变少突胶质细胞瘤没有明显变化。更重要的是，那些后来获得CDKN2A/B缺失和癌基因扩增的星形细胞瘤，FGA上升尤其明显。这说明这些局灶性驱动事件可能发生在一个整体更加不稳定的基因组环境中。作者进一步分析全基因组加倍（whole-genome doubling，WGD）时发现星形细胞瘤复发时WGD明显增加，而少突胶质细胞瘤没有显著变化。同时，星形细胞瘤还具有更多染色体灾难性碎裂重组，复发时这一现象进一步增加，而且在星形细胞瘤中与既往放疗相关。局灶性超突变分析进一步支持星形细胞瘤的基因组不稳定状态，作者发现复发星形细胞瘤中的局灶性超突变明显高于少突胶质细胞瘤，而且与染色体灾难性碎裂重组相关。因此多个指标都支持同一个结论，星形细胞瘤在复发过程中逐渐进入更强的染色体不稳定状态，这为CDKN2A/B缺失和癌基因扩增等复发驱动事件提供了基因组基础。

总的来说，这项研究发现虽然少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤都属于IDH突变型胶质瘤，但它们在治疗和复发过程中遵循明显不同的基因组演化模式。少突胶质细胞瘤主要通过获得新的克隆性点突变进化，而星形细胞瘤主要通过增强的染色体不稳定性、CDKN2A/B缺失和癌基因扩增进化。同时，替莫唑胺和放疗会留下不同的突变特征并进一步塑造这些演化路径。这项研究的意义在于：IDH突变胶质瘤不能被视为一种统一的复发疾病，不同分子亚型具有不同的治疗后进化机制，也可能需要不同的复发监测和治疗策略。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-11150-x

制版人： 十一

参考文献

1. Miller, J. J. et al. Isocitrate dehydrogenase (IDH) mutant gliomas: a Society for NeuroOncology (SNO) consensus review on diagnosis, management, and future directions.Neuro-Oncol.25, 4–25 https://doi.org/10.1093/neuonc/noac207 (2023).

2. Price, M. et al. CBTRUS Statistical Report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2017–2021.Neuro-Oncol.26, vi1–vi85 https:// doi.org/10.1093/neuonc/noae145 (2024).

3. Gerstl, J. V. E. et al. Years of life lost due to central nervous system tumor subtypes in the United States.Neuro-Oncol.27, 2738–2746 https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf142 (2025).

4. Barthel, F. P. et al. Longitudinal molecular trajectories of diffuse glioma in adults.Nature576, 112–120 https://doi.org/10.1038/s41586-019-1775-1 (2019).

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