上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
众所周知，运动能够发挥体重减轻的作用，二甲双胍同样具有体重减轻的效果。斯坦福大学Jonathan Long教授团队将这二者联系了起来——运动和二甲双胍都会提高一种代谢物——Lac-Phe（由乳酸和苯丙氨酸合成而来）在血液中的水平，它能够有效抑制食欲，从而帮助减肥。
但其中还有一个关键环节有待揭示——Lac-Phe 在细胞内合成，它是如何从细胞中外排转运至血液的？
2026 年 10 月 22 日，斯坦福大学医学院Jonathan Z. Long团队（博士后肖舒克为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：MCT6 is an intestinal Lac-Phe exporter required for metformin-associated weight loss 的研究论文【1】。
该研究表明，孤儿转运蛋白MCT6是饮食和运动相关代谢物Lac-Phe从肠道细胞外排并进入血液的转运蛋白。缺乏肠道 MCT6 的小鼠无法维持正常的循环 Lac-Phe 水平，并对二甲双胍引起的体重减轻产生抵抗，这表明代谢物从细胞的输出是调控全身作用的一个关键节点。
论文第一作者肖舒克，本科毕业于南京大学，博士毕业于耶鲁大学，现为耶鲁大学博士后，此前作为第一作者，发表过三篇Nature Metabolism论文。
代谢物越来越多地被认为是一类在组织间传递细胞代谢状态并调控机体生理功能的循环分子。其在血液中的水平受到动态调控，并决定其全身作用的程度。许多循环代谢物是在细胞内合成的，但与多肽类激素或神经递质不同，它们缺乏明确的囊泡储存和受控胞吐途径。相反，这些代谢物可通过膜转运蛋白直接穿过细胞质膜从产生细胞释放到细胞外。除少数例外情况外，介导代谢物进入血液的具有生理意义的输出机制，以及这一步骤是否对全身效应具有功能上的重要性，目前仍不清楚。
早在 2022 年 6 月，斯坦福大学Jonathan Long教授团队和贝勒医学院徐勇教授团队合作，在Nature期刊发表论文【2】，发现运动锻炼过程中血液中会产生一种小分子——Lac-Phe（N-乳酰苯丙氨酸，由乳酸和苯丙氨酸合成而来），它能够有效抑制食欲，从而帮助减肥。后续研究进一步揭示，二甲双胍通过诱导代谢物Lac-Phe的产生来发挥抑制食欲和减肥的作用。
Lac-Phe由肠道上皮中的 CNDP2⁺ 细胞通过胞质酶CNDP2在细胞内合成，然而，目前仍不清楚在体内哪种转运蛋白将 Lac-Phe 从细胞内转运至细胞外。
MCT6（由 SLC16A5 基因编码）是单羧酸转运蛋白（MCT）家族中的一个孤儿成员。MCT 家族是一个庞大的转运蛋白家族，负责含羧基代谢物的跨膜转运。该家族中研究最深入的成员是 MCT1 和 MCT4，它们均为乳酸转运蛋白。MCT6 与 MCT1 和 MCT4 具有 30%-40% 的序列同源性，但 MCT6 本身并不转运乳酸，其内源性生理底物和功能目前仍不清楚，且迄今尚未有关于 MCT6 敲除小鼠代谢表型的报道。
在这项最新研究中，研究团队发现，孤儿转运蛋白MCT6是一种生理性的 Lac-Phe 外排蛋白。MCT6 在体外可转运 Lac-Phe，在细胞内介导 Lac-Phe 的外排，并且在体内维持正常的循环 Lac-Phe 水平中发挥关键作用，尤其是在强糖酵解刺激后。
在标准饲料或高脂饮食（HFD）喂养条件下，MCT6 敲除小鼠表现出正常的体重增长；然而，在接受二甲双胍治疗后，HFD 喂养的 MCT6 敲除小鼠则表现出对二甲双胍引起的体重下降的抵抗性。对接受二甲双胍治疗的 MCT6 敲除小鼠进行外源性补充 Lac-Phe，绕过其外排步骤，可使其体重恢复至与接受二甲双胍治疗的野生型小鼠相当的水平。这些结果表明，MCT6 是一种肠道 Lac-Phe 外排转运蛋白，对二甲双胍相关减重作用至关重要，且 Lac-Phe 外排这一步骤本身也是二甲双胍发挥减重作用所必须的
研究团队进一步证实，除了Lac-Phe之外，其他 N-乳酰氨基酸，特别是Lac-Tyr（N-乳酰酪氨酸）和Lac-Trp（N-乳酰色氨酸），也是 MCT6 的生理底物。但 Lac-Tyr 和 Lac-Trp 对食欲和体重均无影响。
此外，研究团队还发现，肠道上皮特异性 MCT6 敲除小鼠也表现出血液中二甲双胍诱导的 Lac-Phe 水平降低以及对二甲双胍相关体重减轻的抵抗，表明该表型主要局限于肠道。
该研究的核心发现：
鉴定了 MCT6 是 N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）及其他 N-乳酰氨基酸的转运蛋白；
MCT6 在维持二甲双胍或运动后正常的血液Lac-Phe水平方面是必需的；
全身性和肠道特异性 MCT6 敲除小鼠对二甲双胍引起的体重减轻具有抵抗性；
外源补充 Lac-Phe 可恢复 MCT6 敲除小鼠中二甲双胍引起的体重下降。
总的来说，这项研究揭示了 MCT6 作为 Lac-Phe 外排转运蛋白的功能，将其与肠道乳酸代谢、二甲双胍药理作用及能量平衡联系起来，从而明确了其生理功能。更广泛地说，这项研究将细胞输出定义为连接代谢效应物胞内合成与全身活性的关键环节。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01205-5
2. https://www.nature.com/articles/s41586-022-04828-5
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