两万分之一的患病率，《自然》揭示这一罕见病的关键病因

天使综合征（Angelman syndrome）是一种罕见的神经发育障碍。患儿表现为严重智力障碍、癫痫、小头畸形和运动协调困难，每两万名新生儿中约有一例患者。医学界早已知道，这种疾病的发生与母亲来源的UBE3A基因缺失或突变有关。但UBE3A的缺失究竟通过什么分子机制，导致了如此严重的神经发育异常？

功能上来看，UBE3A编码了一种泛素连接酶，负责给细胞内多余或损坏的蛋白质贴上降解标签。在神经元中，只有来自母亲的UBE3A拷贝有活性，父亲的拷贝被沉默。这意味着，一旦母源UBE3A缺失，神经元就完全失去了这种酶的调控能力。

近日，华盛顿大学医学院的研究团队在《自然》发表论文，找到了UBE3A的一个关键底物天冬酰胺合成酶（ASNS），并揭示了一条此前未知的致病链条：ASNS在神经元内异常积累，触发持续的应激信号，使神经元的蛋白质合成全面减速，最终导致大脑发育受阻。

为寻找UBE3A酶的关键底物，研究团队对细胞进行了蛋白质组学筛选。他们利用UBE3A的激活型和失活型突变体，分析比较了蛋白质泛素化水平的变化，最终锁定了23个候选底物。经过多轮验证，ASNS显示出了最强的联系。

体外泛素化实验证实，UBE3A能直接催化ASNS的泛素化降解。在小鼠疾病模型中，ASNS蛋白水平比野生型升高约三成，但其mRNA水平并无变化，说明蛋白质降解环节出现了严重问题。与天使综合征患者来源的神经元数据交叉比较，ASNS也是少数同时出现的候选底物之一。

但仅仅找到底物还不够。ASNS在哪些细胞中发挥作用？分析显示，ASNS几乎只在神经元中表达，在非神经细胞中几乎检测不到。这与UBE3A的神经元特异性印记模式高度吻合，这也解释了为什么天使综合征的病理表现主要集中于神经系统。

图片来源：123RF

那么，降低ASNS的过量积累能否挽救疾病表型？小鼠实验中，研究人员比对了多种小鼠的表现，包括对照组、天使综合征模型和回补组（即在疾病模型基础上减少一个Asns拷贝，使ASNS蛋白恢复至接近正常水平）。

结果显示，回补组小鼠的多种异常表型获得显著改善：肥胖减轻，焦虑样行为改善进入正常范围，后肢握力缺陷和运动协调异常也得到纠正，脑重恢复至接近正常水平。

上述结果表明，蛋白降解系统故障，导致神经元中ASNS过量，是造成天使综合征的关键原因。

代谢组学分析显示，ASNS过量会造成小鼠脑内多种氨基酸水平失衡，天冬酰胺显著积累。与此同时，线粒体氧化磷酸化和蛋白质合成相关通路的基因表达全面下调。转录组数据进一步证实，疾病小鼠皮质中有超1700个基因表达出现异常，主要集中于能量代谢和蛋白质合成通路，而这些变化在回补组中明显减弱。

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研究团队使用了一种新型氨基酸标记技术，追踪活体小鼠脑内新蛋白质的生成速率。结果令人震惊：疾病小鼠的新蛋白质合成速率仅为野生型的五分之一到四分之一，回补组则相对得到了明显恢复。核糖体分析进一步确认，疾病小鼠的蛋白翻译效率显著降低，核糖体更多地停留在非活跃状态。在培养神经元中，单独过量表达ASNS就足以使新蛋白质合成减少约50%。

而蛋白质合成是神经元生长的基础，受此影响，疾病小鼠大脑重量也明显减轻。至此，研究团队提出了一条完整的病理链条：母源UBE3A缺失导致神经元内ASNS积累，随后的信号传递导致蛋白质合成抑制，最终使神经元生长受阻。患儿因此出现小头畸形和行为异常。

研究者指出，这项研究将天使综合征归入了一类“蛋白质稳态失衡”的相关神经发育障碍。靶向ASNS或下游通路可能为治疗提供新策略。不过，研究也发现，降低ASNS并未挽救所有表型，说明还有其他UBE3A底物等待发现，这也有待未来研究进一步挖掘。

参考资料：

[1] Kim, KS., Gardner, C., Cullen, A. et al. Persistent neuronal stress signalling underlies Angelman syndrome phenotypes. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11165-4

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