精准破局，策略制胜——王军华教授深度解读消化道肿瘤精准治疗新趋势：从"靶点匹配"到"策略优化"的长效获益之路

*仅供医学专业人士阅读参考

精准诊疗正从"找到靶点、匹配药物"迈向"治疗时机与策略的优化"，为消化道肿瘤患者铺就更持久、更稳定的生存获益之路。

近年来，随着分子检测技术不断发展以及靶向治疗证据持续积累，消化道肿瘤的精准诊疗正在进入更加深入的发展阶段。对于晚期胆道癌、KRAS G12C突变结直肠癌等患者而言，分子分型正在从疾病诊断中的“附加信息”，逐渐成为影响治疗选择的重要依据。然而，从“发现靶点”到“真正获得临床获益”，仍并非简单的检测与用药匹配，如何让精准分型进一步转化为更深、更持久、更稳定的治疗获益，仍有诸多临床问题值得探索。

这一变化在近年来的靶向治疗研究中体现得尤为明显。一方面，佩米替尼围绕FGFR2融合/重排胆管癌持续积累循证证据，从后线单臂研究、中国人群桥接研究逐步拓展至一线随机Ⅲ期研究，治疗线次不断前移，也推动临床进一步思考：对于具有明确分子特征的患者，靶向治疗应如何更早进入治疗规划，如何在不同疾病阶段发挥更大价值。另一方面，氟泽雷塞在KRAS G12C突变结直肠癌中也正在从单药治疗进一步走向联合策略探索，通过与EGFR单抗及化疗等方案的联合，尝试突破单一通路抑制的局限，为精准治疗策略的进一步优化提供新的循证依据。

从这些研究的持续演进可以看到，精准治疗关注的重点正在发生变化——从“有没有靶点、有没有药”，逐渐走向“什么患者适合、什么时候介入、采用何种策略以及如何获得更持久的获益”。与此同时，分子检测规范化、获得性耐药机制、动态疗效监测以及不同治疗策略的科学序贯等问题，也正在成为精准诊疗进一步发展的关键环节。基于此，医学界肿瘤频道特邀青岛市市立医院王军华教授，围绕消化道肿瘤精准诊疗的前沿进展与临床实践展开交流，深入解读佩米替尼治疗证据的拓展与氟泽雷塞联合策略的探索，并探讨如何结合患者分子特征、疾病阶段及治疗目标，制定更具针对性的治疗策略，推动精准治疗进一步转化为临床获益。

从"有没有药"到"如何转化"：精准诊疗下半场的未尽之需

王军华教授开门见山地指出，当前精准诊疗的瓶颈，已从"有没有靶点、有没有药"，转向"如何把精准的分子分层，转化为患者更持久、更稳定的生存获益"。围绕这一转化，她系统梳理了几方面亟待解决的临床需求。

• 第一，分子检测的规范化与全程化。王军华教授强调，"测得准、测得全、测得及时"是精准治疗的前提，但当前检测可及性不均衡、平台与判读标准不统一，进展后的动态再检测也尚未成为临床常规。

• 第二，耐药机制的阐明与克服。继发突变、旁路激活等驱动的获得性耐药，是"获益不够持久"的核心瓶颈，如何破解耐药、延长精准治疗的获益窗口，仍是亟待攻关的课题。

• 第三，治疗策略与排兵布阵的科学化。靶向单药、联合靶向、联合化疗等多种模式各有其适用场景，但"何种人群用何种方案、什么线数介入、如何科学序贯"仍缺乏高质量随机对照证据，需要更多研究来明确最优治疗路径。

• 第四，动态监测与评价体系的重构。以ctDNA为基础的疗效早预测与MRD监测，有望在影像学进展前预判耐药，为及时调整治疗策略提供依据。

王军华教授总结道，归根结底，让分子分型带来的"精准"，真正沉淀为患者更长久、更稳定的生存获益，是精准诊疗下半场的核心命题。

三步走的循证进阶：佩米替尼从后线到一线的证据跃迁

谈及佩米替尼的证据演进，王军华教授将其归纳为一条"三步走"的循证进阶之路，每一步都精准回应了当时最迫切的临床需求。

第一阶段，FIGHT-202后线单臂研究[1]，回答的是"能不能"的问题——FGFR2是否是胆管癌值得靶向的驱动靶点。在既往治疗失败、选择匮乏的患者中，该研究首次证实了针对这一靶点的确切获益：客观缓解率（ORR）达35.5%，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，中位缓解持续时间（mDoR）为7.5个月，中位总生存期（mOS）达21.1个月；长期随访ORR进一步提升至37.0%，mPFS延长至7.0个月，mOS为17.5个月，值得关注的是，应答者的中位OS更长达46.1个月[2]，由此把FGFR2靶向治疗真正带入了临床实践。

第二阶段，A201中国桥接研究[3]，回答的是"中国患者行不行"的问题。该研究ORR达到60%，疾病控制率（DCR）达100%，中位DoR为8.3个月；在中位随访12.6个月时，中位PFS达到9.1个月。进一步延长随访后，中位OS随访时间达到25.6个月时，中位OS长达23.9个月，进一步夯实了中国人群的证据基础。

第三阶段，FIGHT-302一线随机Ⅲ期研究[4]，回答的是"是否应前移、能否头对头胜出"的问题。与标准化疗头对头比较，佩米替尼中位PFS达8.34个月，显著优于化疗组的6.80个月，疾病进展或死亡风险降低41.6%（HR=0.584，95%CI：0.393–0.878，P=0.0078）；ORR高达47%，为化疗组（15.5%）的超三倍，在一线确证了靶向治疗的优效性。

王军华教授强调，这一线次前移对临床实践的影响是深刻的：其一，推动FGFR2检测从"后线补检"转向"初诊即检"，让精准分型更早介入；其二，为初治患者提供了化疗之外的靶向选择，并带来转化手术的新机会；其三，推动胆管癌从"按疾病类型治疗"向"按分子特征治疗"的诊疗范式转变。

从单药到联合：KRAS G12C肠癌治疗策略的深度拓展

在王军华教授看来，从单药走向联合，并不是简单的药物叠加，而是基于既有疗效基础，针对疾病生物学特征和临床未满足需求所进行的策略拓展。

王军华教授指出，既往多项研究显示[5]，KRAS G12C抑制剂单药治疗经治晚期结直肠癌的疗效仍存在一定局限，ORR仅约为10%–30%，mPFS通常不足半年。而氟泽雷塞在≥2线mCRC患者中已展现出较为扎实的单药活性——ORR达44.6%，mPFS为8.1个月，中位总生存期（mOS）达17个月[6]，为进一步探索治疗策略优化奠定了基础。

从临床需求来看，单纯抑制KRAS G12C这一关键节点，仍可能受到反馈性信号激活等机制的影响。因此，如何在已有单药疗效的基础上进一步增强和维持通路抑制，是联合策略探索的重要出发点。王军华教授解析道，抗EGFR单抗能够从不同信号环节与KRAS G12C抑制形成协同，通过同时作用于上游EGFR及下游KRAS G12C相关信号，进一步强化对MAPK通路的抑制，因此从单药走向KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗，具有明确的生物学依据。

CRUCIAL研究[7]正是在这一背景下开展的系统探索[6]。这项开放标签、全国多中心、单臂Ⅱ期研究设置两个队列：队列B探索氟泽雷塞联合西妥昔单抗β用于二线治疗的疗效与安全性；在此基础上，队列A进一步将这一联合策略与FOLFIRI化疗结合，探索三联方案在一线治疗中的应用价值。从目前公布的数据来看，两个队列均展现出令人鼓舞的疗效。二线队列中，氟泽雷塞联合西妥昔单抗β的ORR达到78.6%，DCR达100%，所有患者均观察到靶病灶缩小，其中64.3%的患者肿瘤退缩超过50%；安全性方面，≥3级不良反应发生率为5.6%，未见因治疗导致的停药或减量，主要不良反应包括皮疹、皮肤干燥等，整体可控。一线队列中，三联方案ORR进一步达到90%，DCR为100%，60%的患者肿瘤退缩超过50%，同时尚未观察到新的安全性信号。

王军华教授强调，CRUCIAL研究的意义并不只是证明"联合方案能够提高ORR"，更重要的是拓展了KRAS G12C精准治疗的策略边界。一方面，二线联合方案为既往治疗后的患者提供了进一步提高肿瘤缓解和疾病控制的治疗选择；另一方面，一线三联方案则将KRAS G12C靶向治疗进一步前移，与化疗形成联合，为初治患者探索了新的治疗路径。由此来看，从单药到联合、从二线到一线，体现的正是KRAS G12C突变肠癌精准治疗从"有效"向"更深、更广、更早"持续探索的过程。

让精准沉淀为获益：治疗时机与策略的科学排兵布阵

从佩米替尼治疗线次前移，到氟泽雷塞由单药向联合拓展，精准治疗的发展已经不再局限于"找到靶点、匹配药物"，而是在不断探索如何让靶点价值更充分地转化为患者获益。

王军华教授以佩米替尼为例指出，其循证证据从后线单臂研究逐步拓展至中国桥接研究，再到一线随机Ⅲ期研究，体现的是靶向治疗在疾病治疗路径中定位的变化。对于存在FGFR2融合/重排这一明确分子特征的胆管癌患者，靶向治疗不再只是疾病进展后的后线选择，而是随着证据不断成熟，逐步进入更前线的治疗决策。这也提示临床，在分子检测发现具有明确治疗意义的靶点后，其价值不仅在于为患者保留一个后续治疗机会，更在于结合现有循证证据，将分子特征更早地纳入整体治疗规划。

与此同时，氟泽雷塞从单药向联合策略拓展，则体现了精准治疗从"有效"进一步向"如何获得更充分的治疗获益"探索。对于KRAS G12C突变肠癌而言，单药治疗已建立一定疗效基础，在此基础上进一步探索与抗EGFR单抗及化疗等的联合，本质上是围绕肿瘤生物学特征和潜在耐药机制，对治疗策略进行优化。王军华教授强调，未来临床需要关注的，不只是某一种药物有没有疗效，而是对于不同疾病阶段、不同治疗目标的患者，哪一种治疗方式能够带来更合适的获益。

王军华教授展望道，未来精准治疗的发展方向，一方面是让分子检测更加前置，真正参与初始治疗决策；另一方面则是基于不同靶点的生物学特征和临床证据，不断优化单药、联合以及不同治疗阶段的应用策略。最终要实现的，并不是单纯增加更多靶点和更多药物，而是让患者的分子特征、疾病阶段、既往治疗以及治疗目标，与相应的治疗策略更加精准地匹配。

专家简介

王军华 教授

• 主任医师，医学博士

• 青岛市市立医院肿瘤中心主任

• 青岛市市立医院本部肿瘤科党支部书记

• 青岛市市立医院本部肿瘤一病区主任

• 山东省医师协会神经内分泌肿瘤专委会常委

• 山东省医学会肿瘤学专委会胃肠肿瘤学组组员

• 山东省抗癌协会近距离放疗专委会常委

• 山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会常委

• 青岛市医学会安宁疗护多学科联合专委会副主委

• 青岛市老年医学会糖肝共管专委会副主委

• 青岛市抗癌协会肺癌专业委员会常委

• 青岛市抗癌协会大肠癌专业委员会委员

参考文献

[1]Abou-Alfa GK,et al. Pemigatinib for previously treated locally advanced/metastatic cholangiocarcinoma (CCA): Update of FIGHT-202. ASCO 2021: Abstract 4086.

[2] Vogel A, et al. An open-label study of pemigatinib in cholangiocarcinoma: final results from FIGHT-202. ESMO Open. 2024 Jun;9(6):103488.

[3]Shi GM, et al. Pemigatinib in Chinese patients with advanced/metastatic or surgically unresectable cholangiocarcinoma Including FGFR2 fusion or rearrangement: Updated overall survival from an open-label, single-arm, multicenter Phase II study.2023 AACR. Abstract CT153.

[4]Bekaii-Saab TS, et al. Pemigatinib for unresectable advanced or metastatic cholangiocarcinoma with fibroblast growth factor receptor-2 (FGFR2) rearrangement: results from the confirmatory Phase 3, FIGHT-302 trial. ASCO 2026: Abstract 4017.

[5]Fakih MG, et al, Ngarmchamnanrith G, Prenen H, Price TJ. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):115-124.

[6]Yuan, Y, et al. Efficacy and safety of IBI351 (fulzerasib) monotherapy in KRASG12C inhibitor-naïve Chinese patients with KRASG12C-mutated metastatic colorectal cancer: a pooled analysis from phase I part of two studies [J]. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):241.

[7] 张彦,等. IBI351联合西妥昔单抗β±FOLFIRI在KRAS G12C突变mCRC中的疗效和安全性（CRUCIAL 研究）.2026 CSCO.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。