房颤试验常用的主要终点，是否该修改了？

房颤试验常使用的主要终点指标是“首次经心电图证实、持续时间超过30秒的房性快速性心律失常的时间”，但该终点指标存在不少局限性。

2026年10月27日，《NEJM Evidence》期刊“临床试验研讨会”栏目中，讨论了该终点指标存在的问题，并提出将“房颤负荷（Atrial Fibrillation Burden）”作为房颤干预临床试验终点指标的作用与意义。

房颤试验常用终点的局限性

首先，30秒的持续房性快速性心律失常并未与具有临床意义的预后结局相关。尽管曾有观点提出，30秒的房性快速性心律失常可能是更严重心律失常的先兆，但研究表明，30秒的房颤发作对后续房颤发作、房颤症状以及临床预后（如卒中、住院、死亡等）的预测价值较差。

其次，30秒这一终点指标是在间歇性心律监测的时代制定的，当时的监测手段主要包括动态心电图、24至48小时的Holter监测。但在当代临床实践中，已能够使用植入式或可穿戴设备对心脏节律进行更连续的监测。

这些诊断技术进步提高了心律失常检测的敏感性，诊断判定能力的提升与沿用历史的30秒终点指标相结合，产生了如下效应：增加了检测到无临床意义心律失常的概率，进而可能低估房颤治疗方案的临床获益。

第三，采用二分法（即仅以“是否超过30秒”来判定）意味着所有房性快速性心律失常的复发都被赋予了相同的权重。然而，患者报告的临床结局会因心律失常发作的持续时间和复发时机的不同而存在差异。

例如，与较短的发作时长相比，较长的房性快速性心律失常发作时长与更高的死亡风险、卒中风险相关。同样，在导管消融术后，与晚期复发相比，早期复发房性快速性心律失常与更高的房颤负荷、更差的生活质量相关。

最后，将房颤终点指标定义为“任何超过30秒的心律失常”，实际上暗含了一个前提：房颤干预的目标是彻底消除心律失常。本文认为这种观点过于简化，既不符合临床实践，也脱离了患者的真实体验。

研究表明，房颤发作频率和持续时间的减少，不仅与患者报告的结局改善相关，还能减少包括卒中、死亡和住院在内的心血管事件。这一发现表明，这种二元的房颤终点指标设定，可能会低估房颤干预的真正获益。

将房颤负荷作为房颤试验的终点指标

近期研究已开始尝试评估房颤复发的替代性定义，及其与临床预后的关联。其中，房颤负荷备受瞩目。作为一种连续性测量指标，房颤负荷能够更好地捕捉节律控制干预措施在改善临床预后及患者报告结局方面的有效性。

房颤负荷与临床预后相关

研究表明，房颤负荷增加与心衰、住院、卒中/体循环栓塞及死亡风险升高相关（图1）。早期研究发现，与阵发性房颤患者相比，持续性房颤患者（临床定义为房颤持续≥7天）发生血栓栓塞和全因死亡的风险更高。

图1. 房颤负荷与临床预后的关联

房颤负荷增加与更差的生活质量、更高的医疗资源消耗（如住院、心脏复律、导管消融）、更高的医疗费用相关。一项针对导管消融随机试验的事后分析中，房颤负荷的降低与生活质量的改善及医疗资源消耗率的下降有关。在导管消融术后，房颤负荷极低（<0.1%）的患者，其医疗资源消耗率与无房颤患者相似。

综上所述，将房颤负荷与临床及以患者为中心的预后联系起来的新证据，凸显了近期指南的建议：在房颤管理决策（如启动抗凝治疗和节律控制治疗）中应考虑纳入房颤负荷这一指标。

房颤负荷的评估与确认

通过心脏植入式电子设备能够最准确测量房颤负荷；然而，这些设备的使用仅限于具有植入指征的患者。植入式心脏监测器（ICM）能够对房颤负荷进行准确评估，但其有创性和成本高限制了应用，在日常临床实践中缺乏实用性。此外，不同设备对房颤发作的报告标准往往不统一，通常需要专家对植入式设备的记录轨迹进行人工复核，进一步限制了其在临床试验背景下的广泛应用。

无创动态心电图监测是评估房颤负荷的常用工具。由于成本低且易于获取，已成为临床试验和临床实践中节律评估的标准方法。然而，鉴于其横断面（单次快照）的性质，动态心电图监测可能会低估或高估房颤负荷。

例如，在房颤负荷较低的患者中，短期监测设备的检测敏感性较差，可能会漏掉具有临床意义的房颤发作。而对于通过无创方式检测到房颤的患者，基于较短时间监测（如24或48小时）得出的房颤负荷，与连续监测得出的负荷相比，高估幅度可达三倍。

延长无创监测的时间（例如使用7至14天的监测设备）可以提高房颤检测的敏感性，既往研究表明，这种监测方式与植入式心脏监测器（ICM）得出的负荷具有高度相关性（约90%）。

在临床试验背景下，连续使用较长时间的无创监测设备可能会受到患者依从性的限制。而间歇性采样或基于条带式的房颤负荷评估（例如手持式心电图或经电话传输的心电监测），其检测性能与较短的24或48小时监测时长相当。

可穿戴设备正成为评估房颤负荷的新兴工具。一项模拟研究报告指出，在每天至少佩戴手表1小时的人群中，由手表推算出的房颤负荷与通过植入式心脏监测器（ICM）确定的负荷之间的相关性达到97%。理想情况下，这些设备应以标准化的方式报告房颤负荷，以便将此类信息整合到临床诊疗中，并有望纳入临床试验方案。

将房颤负荷作为试验终点的分析考量

将房颤负荷作为临床试验的终点指标进行表型分析时，有几个关键考量。

在评估房颤干预措施的有效性方面，可以在干预后对各治疗组的房颤负荷进行评估。这种方法需要就“何为具有临床意义的房颤负荷”达成共识。观察性研究发现房颤负荷与临床预后之间存在剂量-反应关系（例如：<0.1%、0.1%–5%、>5%）。使用这种分层框架来评估干预后的房颤负荷或许合理。

临床试验也可以评估房颤负荷相对于基线的变化量，这可能更全面地捕捉到房颤干预措施对临床预后及患者报告结局的影响。但基线房颤负荷的确认又存在挑战。

在实际操作中，估算基线负荷可能需要暂停治疗（例如，在参加导管消融试验的患者中停用抗心律失常药物），这可能是患者或医生无法接受的。尽管抗心律失常药物的早期临床试验曾采用4周的基线监测期来检测与药物治疗相关的房颤负荷变化，但在干预前部署监测可能会增加试验的复杂性和成本。用于评估基线房颤负荷的短期监测，可能会根据房颤的模式而导致对负荷低估或高估，从而掩盖干预措施的潜在获益。

除了考虑总体房颤负荷外，房颤负荷在时间分布上通常存在变异性。房颤负荷相同的患者可能表现出不同的房颤发作分布模式：一些患者发作频繁但时间相对较短，另一些患者则经历持续时间较长的房颤短阵聚集。目前尚不确定，单次不间断的房颤发作是否与同样累计时长的多次短暂房颤发作具有相同的临床风险。既往研究表明，时间聚集性可能提供超过单纯房颤负荷的额外预后信息。

房颤负荷的另一个新兴评估指标是最长房颤发作时间（LEAF）。虽然较长的发作持续时间通常反映出较高的房颤负荷和密度，但LEAF本身并非直接衡量房颤负荷或密度的指标。

与最长房颤发作时间不足24小时的患者相比，最长发作持续时间超过24小时的患者会经历更多的心血管事件。尽管LEAF可以作为“至首次发生事件的时间”来进行评估，但必须认识到，要可靠地估算LEAF，需要进行长时间的连续监测，这在临床试验或临床实践中可能难以付诸实施。

非正态分布的影响

无论是通过连续监测进行量化，还是通过间歇性监测设备进行估算，房颤负荷的分布通常呈现双峰特征，即大多数患者的房颤负荷要么极低（接近0%），要么极高（100%）。这就决定了，在将房颤负荷作为临床试验结局时，必须采用能够处理零膨胀数据(Zero-Inflated Data)的分析方法（表1）。（注：零膨胀数据，指数据集中包含大量异常多的“0”值）

为了反映房颤负荷与临床预后的剂量-反应关系，本文认为分析方法应将房颤负荷参数化为连续变量，以最大化统计检验效能。

表1. 房颤负荷及相关的房颤定量指标

对于节律控制干预的随机试验，可以使用未经校正的非参数秩检验来评估各组在中位房颤负荷上的差异，因为所有的零值在排序时都会并列最低秩。然而，这些方法能控制I类错误，但由于它们未能很好地反映房颤负荷的实际分布特征，导致在检测具有临床意义的房颤负荷降低时，其统计检验效能会有所下降。

另一种方法是使用分位数回归（quantile regression）来分析房颤负荷，该方法可对干预措施与连续型结局的特定百分位数（例如房颤负荷的第75或第90百分位数）之间的关系进行建模；然而，这种方法可能会低估干预获益，因为它未能捕捉到那些较低的房颤负荷结局，而这些较低的负荷同样可能与临床获益相关。

首选的方法可能是采用两阶段分析法。

第一阶段，模型通过逻辑回归评估房颤复发的概率，计算出现任何房颤的几率。

第二阶段则使用广义线性模型分析已检测到房颤患者中的房颤负荷严重程度，由于房颤负荷是一个有界比例，最常采用Beta回归或零调整Gamma回归。

这种两阶段方法保留了大部分房颤负荷的定量信息，同时兼顾了大量房颤负荷为零的患者，从而能够评估组间差异究竟是由于零事件（如完全无房颤）的患者增多所致，还是由于房颤负荷较高所致。

另一种方式，是将房颤负荷以分类的方式定义（例如，低房颤负荷与高房颤负荷患者的比例）。如前所述，有研究表明，随着房颤负荷分类级别的升高，患者发生不良心血管事件的风险会增加，生活质量也会随之下降（例如分为 <0.1%、0.1%–5% 和 >5% 等层级）。以这种方式对房颤负荷进行分类通常比较直观，在临床实践中能够提供实用的“目标基准”。

然而，从临床试验的角度来看，将连续型指标作为分类结局进行处理，通常会降低统计检验效能，并且由于遗漏了房颤负荷在整个数值范围内的相关变化，会增加Ⅱ类错误的风险。

将房颤负荷作为结局的监管考量

鉴于房颤负荷与临床预后相关的新兴证据，监管机构对将房颤负荷纳入临床试验终点持越来越开放的态度。例如，欧洲药品管理局（EMA）在2011年发布的抗心律失常药物开发指南补充文件中指出，房颤负荷可作为评估房颤治疗方案的有用结局指标。美国 FDA将具有临床相关性的结局定义为：能够改善患者的自我感觉、机体功能或生存率的指标。

房颤负荷虽然符合具有临床相关性结局的定义，但在其被正式接受为试验终点之前，还需要进一步的研究：

(1) 验证房颤负荷与心血管事件（卒中和心衰）之间的关联；

(2) 证实降低房颤负荷确实能减少此类事件的发生。

这些数据可以通过整合随机对照试验和高质量观察性研究来获得，从而构建一个大型队列，该队列需具备统一的合并症定义、高保真度的房颤负荷数据以及长期的预后数据。包括 AF-B-STEP在内的正在进行的科研项目，正致力于确定估算基线房颤负荷的最佳监测时间间隔、检测干预后房颤负荷变化的最佳方法，以及与临床预后相关的房颤负荷阈值。

参考文献：NEJM Evid. 2026;5(11):EVIDctw2600179.doi: 10.1056/EVIDctw2600179.