直面困境！双TKI方案拓展MET扩增NSCLC治疗获益人群 | ESMO 2026

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不同MET扩增水平的患者均实现获益

整理：NIENIE

EGFR突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因变异，多数患者接受 EGFR-TKI靶向治疗后会发生耐药，其中MET扩增是第三代EGFR-TKI耐药的核心机制之一。Dalmelitinib是一种高选择性口服MET-TKI，其Ib期研究提示，Dalmelitinib联合阿美替尼在EGFR-TKI治疗失败、伴MET扩增的晚期NSCLC人群中具有可观疗效。2026 ESMO年会期间，上海市胸科医院李子明教授报告了其Ⅲ期确证性研究HS-10241-301的主要研究结果（摘要号：2615O），本文整理如下。

图1：现场汇报图

一、EGFR 耐药 MET 扩增肺癌，迎来全新无化疗方案

HS-10241-301是在中国开展的随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床试验，纳入年龄≥18岁、EGFR突变阳性、经EGFR-TKI治疗后疾病进展、存在MET扩增（GCN≥5或MET/CEP7≥2）的晚期NSCLC患者。研究将患者1:1随机分组，分层因素包括既往是否接受第三代EGFR-TKI、基线是否存在脑转移、MET/CEP7 比值是否≥2：

•双TKI联合组（n=156）：接受Dalmelitinib 300 mgBID+阿美替尼110 mgQD持续给药；

•化疗组（n=158）：接受顺铂75 mg/m² 或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞500 mg/m²，最多4–6周期，后续培美曲塞维持治疗，化疗组经BICR评估进展后可交叉接受TKI联合方案。

图2：研究设计

两组患者基线特征整体均衡，入组人群中位年龄为62.0 岁，绝大多数为腺癌；两组既往仅接受1线抗肿瘤治疗的患者分别为76.9%、77.2%，基线脑转移比例分别为22.4%、24.1%。超过七成患者既往接受过第三代EGFR-TKI；MET/CEP7≥2的患者约占40%，GCN≥10的患者约占33%–34%。研究主要终点为BICR评估的无进展生存期（PFS），次要终点含BICR评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）及不良事件（AE）。

二、双TKI联合组疾病进展风险显著下降

研究成功达到预设主要终点，两组中位随访时间分别为11.4个月、10.7个月。双TKI联合组BICR评估的中位PFS为6.2个月，化疗组为4.4个月（HR=0.601；95% CI：0.448–0.805,P＜0.001），疾病进展或死亡风险降低40%。

图3：BICR评估的PFS结局

研究者评估的PFS与BICR结果趋势一致，双TKI联合组中位PFS为6.9个月，化疗组为4.6个月（HR=0.545；95% CI：0.407–0.729，P＜0.0001），风险降低45%。

图4：研究者评估的PFS

此外，预设亚组分析显示，既往不同EGFR-TKI治疗经历、MET拷贝数水平、年龄、性别、吸烟状态、EGFR突变亚型及基线脑转移状态的所有亚组，均观察到一致的PFS获益趋势。

从临床实践角度看，EGFR-TKI耐药后的晚期NSCLC患者中位PFS普遍较短，既往标准治疗选择以化疗为主，疗效与耐受性均存在一定局限。双TKI联合方案将中位PFS延长至6个月以上，并显著推迟疾病进展，意味着这部分难治患者可以在更长时间内维持疾病稳定、减少症状负荷，也为后续治疗争取了更充分的窗口期。

三、双TKI联合组缓解率更高

在缓解率方面，双TKI联合组亦展现更优结局。双TKI联合组BICR评估的ORR 为59.6%（95% CI：51.5%–67.4%），化疗组为38.6%（95% CI：31.0%–46.7%）；两组的DCR分别为84.6% vs 74.1%，中位DoR为9.7个月（95% CI：7.0–14.0）vs 4.4个月（95% CI：3.0–8.4），提示双靶方案可带来更持久的肿瘤缓解。

图5：次要终点结局

截至2025年12月10日，联合治疗组的中位OS尚未达到，化疗组中位OS为19.6个月（95% CI：14.6–NE）。化疗组有 51.9%（82 例）的患者后续接受MET抑制剂治疗，其中74例按方案交叉至双TKI联合组、8例接受其他MET抑制剂，交叉治疗可能干扰OS解读，最终OS结果有待后续随访公布。

四、整体安全性可控，无新增安全信号

安全性方面，双TKI联合方案的安全性整体可控，未识别出新的安全性信号。两组任何级别治疗期间出现的AE（TEAEs）发生率为98.7% vs 97.9%，任何级别治疗相关AE（TRAEs）为 98.7% vs 95.9%，≥3级 TRAEs为46.8% vs 44.8%，发生率与严重程度两组相近，仅安全谱存在差异。因TRAE导致剂量调整的比例为27.6% vs 22.1%，因TRAE导致停药为7.1% vs 2.8%，导致死亡的TRAE为 0.6% vs 1.4%。

图6：安全性结局

双TKI联合组常见TRAE与MET/EGFR-TKI已知安全谱一致，以肝酶升高为主：丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高62.8%（≥3 级12.8%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高 60.3%（≥3 级9.6%）、γ- 谷氨酰转移酶（GGT）升高44.2%（≥3级15.4%），此外还有包括肌酸磷酸激酶升高41.0%、低白蛋白血症36.5%、外周水肿25.6%。上述肝酶升高事件大多为1–2级，经保肝治疗、剂量调整或停药处理后，多数可恢复至基线或正常水平，呈现可耐受、可逆的肝脏安全性特征。相较之下，化疗组的AE以含铂培美曲塞化疗的已知毒性为主：贫血78.6%（≥3级17.2%）、白细胞减少60.0%（≥3级17.9%）、中性粒细胞减少53.8%（≥3级23.4%）、血小板减少40.0%（≥3级16.6%）、恶心30.3%，血液学及消化道AE发生率明显高于双 TKI 联合组。

小结：

HS-10241-301 是一项随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床试验，针对 EGFR-TKI 治疗失败、伴MET扩增（GCN≥5 或 MET/CEP7≥2）的晚期NSCLC人群，头对头对比了Dalmelitinib联合阿美替尼与含铂化疗的疗效与安全性。本次分析显示，研究达到主要终点-BICR评估的PFS ，同时ORR、DoR 等次要疗效指标同步获益，且不同MET扩增水平亚组一致获益。

此外，值得关注的是，该研究入组标准覆盖了临床更广泛的MET扩增人群，区别于既往GCN≥10的严格限定，为EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者提供了无化疗的全新治疗选择。但由于本次OS数据尚未成熟，且化疗组较高比例患者存在交叉治疗，长期生存获益仍有待后续随访数据进一步验证，该双 TKI 联合方案的真实世界疗效与长期安全性也需更多临床实践数据持续补充。

总体而言，HS-10241-301研究首次以随机对照Ⅲ期证据，支持Dalmelitinib联合阿美替尼作为EGFR-TKI耐药后伴MET扩增（GCN≥5或MET/CEP7≥2）晚期NSCLC患者的无化疗治疗新选择，为这一既往循证证据相对有限的宽泛 MET扩增人群提供了重要参考。期待后续成熟的OS数据、长期随访结果以及更多真实世界研究，能够进一步验证并丰富这一双TKI联合策略在临床实践中的应用价值，也期待相关探索能为这一难治人群带来更多获益。

本文来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑 | 静秋

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