HER2 靶向药失效，肿瘤关掉了药要找的蛋白

德国癌症研究中心的团队 10 月 28 日在《癌症发现》（Cancer Discovery）上报告了乳腺癌躲开 HER2 靶向治疗的一条路线：癌细胞把 HER2 这个蛋白自己关掉了。基因还在。这类乳腺癌的 HER2 基因本来就多复制了好几份，份数一份没少，只是细胞不再照着它造蛋白，表面也就不再挂出 HER2。抗体药在血里转一圈，找不到落脚的地方，也就打不动它。在进展的病例里，22% 出现了或者加重了神经内分泌特征，以 HER2 阳性这一型为主，别的型也有。

HER2 是乳腺癌细胞表面的一种受体，像一根天线，不停给细胞发「长大、分裂」的指令。曲妥珠单抗这类药冲着这根天线去，所以查出 HER2 阳性反倒意味着有药可打。神经内分泌特征说的是细胞换了一副长相：它不再长成乳腺上皮该有的样子，表面原来那些写着「我是上皮细胞」的蛋白没了，换上另一套蛋白，这套只有神经细胞和分泌激素的细胞才挂。小细胞肺癌、前列腺癌里的小细胞癌，都长这个样。乳腺癌的细胞从前一种长相转成后一种，药就落空了。

正在用药的人要不要改方案？不用。这项研究用的是患者来源的类器官、移植瘤和患者标本检测，没有临床试验，也没有生存数据，从这里读不出任何一条治疗推荐。它改写的是「耐药」这两个字的含义。过去找耐药原因，第一反应是基因上又添了新毛病；这项研究讲的是细胞整体换了身份，顺手把药要找的标记一起换掉。

基因还在，蛋白怎么会没了呢

因为中间那一步被关上了。

一个基因要起作用，得先转录成信使 RNA，再翻译成蛋白。DNA 上的拷贝数只决定「有多少份图纸」，不决定「车间开不开工」。开不开工由表观遗传管。细胞会在这一段 DNA 上挂一串小小的化学基团，再把它绕在蛋白质线轴上缠紧收起来，读取的机器就伸不进去，图纸再多也印不出东西。

这项研究看到的正是这种情形。转成神经内分泌状态的乳腺癌细胞里，EpCAM 和已经扩增的 HER2 都被表观遗传沉默了。HER2 的拷贝数没少，蛋白没了。做基因检测，报告上还会写着 HER2 扩增；做蛋白免疫组化，表面已经找不到它。

这一点对解读报告很要紧。同一个病人，不同时间、不同部位取的标本，HER2 的结果可能不一样，而两次结果都是真的，因为测的层面不同。一次活检只代表针扎到的那一小块，拿它代表全身的肿瘤，容易以偏概全。

关掉开关的开关是什么？研究把 NEUROD1 认定为神经内分泌命运的主控转录因子。它开起来，一整套神经内分泌的基因跟着开，上皮那一套跟着关。这类主控因子一动，牵一发而动全身，换掉的是整条生产线的调度表。

换身份这条路，前列腺癌早就走过

神经内分泌分化在前列腺癌和肺癌里早有记载，这次是把它认定为乳腺癌逃逸 HER2 靶向治疗的一条路。

前列腺癌这边的数字更扎实。2018 年《临床肿瘤学杂志》上一项多中心前瞻研究，连续纳入 202 位转移性去势抵抗性前列腺癌患者，其中 148 人（73%）此前在阿比特龙或恩扎卢胺上已经进展。对转移灶做活检，可评估率 79%，检出治疗相关小细胞神经内分泌前列腺癌的比例是 17%。

17% 这个数怎么理解？这些人用的是抗雄激素的药，药的靶子是雄激素受体这条通路。活检标本里雄激素受体扩增占 67%、蛋白表达占 75%，说明受体本身大多还在，可肿瘤已经不靠它活了。靶子还在，依赖关系断了，药照样失效。

代价写在生存上。在此前接受过雄激素受体靶向治疗的人里，检出这种小细胞神经内分泌形态的，总生存更短，风险比 2.02（95% 置信区间 1.07 到 3.82）。按转录组聚类分出的小细胞样肿瘤，风险比 3.00（1.25 到 7.19）。置信区间下限都在 1 以上，方向是一致的；区间偏宽，说明人数还不够多，具体高多少不能说得太死。

一个被抗雄激素药逼，一个被抗 HER2 药逼，最后走到同一种细胞状态上，殊途同归。这说明换身份是细胞在持续压力下可选的一条退路，几种癌都走得通。

血里查不到循环肿瘤细胞，不等于没有

这项研究里最能马上影响检查的一条，在循环肿瘤细胞上。

血里查循环肿瘤细胞，主流办法是拿上皮标记 EpCAM 当钩子去捞。肿瘤细胞原本是上皮来源，表面有 EpCAM，血细胞没有。可一旦细胞把 EpCAM 沉默掉，钩子就钩不住了。报告写「未检出」，病人以为血里干净，其实是检测方法认不出这批细胞。

研究者顺藤摸瓜，换成神经内分泌细胞表面有的 NCAM 去捞。在那些用 EpCAM 法没捞到的患者体内，检出了 NCAM 阳性的疑似循环肿瘤细胞。

「疑似」两个字要留住。摘要用的是 putative，意思是按表面标记判断像肿瘤细胞，还没有做到逐个确认是肿瘤来源。这不是一个可以直接拿去开单子的检查项目，它提示的是现有方法有盲区。

对现在的病人来说，能用上的就一句：循环肿瘤细胞检测写「阴性」，只能说明用这个钩子没捞到，不能用它反推病情稳定。判断病情还是看影像、症状和常规肿瘤标志物。

这项研究做到哪一步，离临床还有多远

说清这一点比讲机制更要紧。

研究建立了患者来源的上皮型和神经内分泌型类器官，以及移植瘤模型。这两种模型来自同一份突变背景，所以可以干净地比较：同样的基因底子，两种长相之间差的是表观遗传和转录层面的东西。类器官说的是把患者的肿瘤细胞在培养皿里养成一小团，保留原来的组织结构，能反复做实验；移植瘤是把这些细胞种到免疫缺陷小鼠身上长出瘤子，用来看药有没有效。两种都是实验室模型，和病人身上的情况隔着一层。

这是做机制研究很合适的设计，它证明了「同一个肿瘤能变成两种状态」。

还有一层分不开。共同的突变背景说明两种状态同出一源，可它分不出两种情形：原本肿瘤里就混着一小群神经内分泌样的细胞，药把上皮那群杀光，剩下的显出来了；还是原来的细胞在药的压力下自己改了长相。前一种是筛选，后一种是可塑性，两者对应的治疗思路不一样：筛选的话早期联合用药有意义，可塑性的话要拦的是转换这一步。摘要给的信息不足以分开这两种，不能替它下结论。

它没能证明的，是这种变化在病人身上发生得有多快、多普遍，以及拦住它能不能换来活得更久。22% 来自对进展病例的检测，研究没有给出队列总人数、随访时长和生存数据。所以这个数字只能说成「在这批进展的病人里能看到」，推不出「HER2 阳性乳腺癌有 22% 会这样」。

往下治疗的线索在 FGFR1 上。神经内分泌状态的肿瘤细胞表现出对 FGFR1 的依赖，和 NCAM 与 FGFR1 之间的相互作用、以及 FGFR1 的间质型剪接有关。细胞表面换了标记，新标记又拉来一条新的生长信号，这条信号就成了可以下手的地方。

不过这一步停在模型里。摘要没有给出 FGFR 抑制剂在动物体内的疗效数字，更没有乳腺癌患者的临床试验。谁适合用、什么时候用、有没有效，现在都没有答案。细胞和小鼠身上成立的事，到了人身上不成立的例子太多了。

现在能做的是什么

这项研究能落到临床上的地方有两处。

一处在病理。HER2 靶向治疗期间出现影像上的新进展，尤其是冒出少见部位的转移，或者肿瘤标志物和影像对不上，临床上通常会考虑再取一次组织看看，顺便加做神经内分泌标记的免疫组化。一份两三年前的病理报告，未必还代表现在的肿瘤。

进展时再挨一次穿刺，病人多半不情愿，这也能理解吧。但这一针决定的是下一步的药往哪个方向换。

另一处在抽血。看到报告上写「循环肿瘤细胞未检出」，别把它读成病情好转的证据。细胞一旦换掉表面标记，这项检查的阴性结果就要打折。判断病情还得回到影像、症状和常规的肿瘤标志物。

对患者和家属，有几句话值得记住。靶向药失效不代表没路可走，换方案本来就是晚期治疗的常规动作，要紧的是找准这一次为什么失效。医生在进展时建议再做一次活检，不是重复检查，而是因为肿瘤可能已经换了样子，旧报告指不了新方向。看到关于 NEUROD1、FGFR1 的新闻，记住它们现在都停在实验室阶段，别据此要求用药或者停药，具体怎么调整还是听主治医生的。

肿瘤在治疗压力下会改长相，这个现象医生早就知道，现在在乳腺癌里也拿到了机制层面的证据。先在实验台上看清它怎么换，才有机会在病人身上拦住它。

参考来源

Würth R, et al. Cancer Discov 2026 (neuroendocrine differentiation, HER2-targeted therapy escape)

Aggarwal R, et al. J Clin Oncol 2018;36:2492-2503 (treatment-emergent small-cell neuroendocrine prostate cancer)

AI 辅助整理，作者审核；内容仅供参考，具体诊疗请遵医嘱。