Nat Commun丨低缬氨酸饮食改善病理性心肌肥厚的新机制：抑制LONP1介导的ATP5F1B降解

高血压是全球范围内的重要公共卫生问题，持续性压力负荷可导致病理性心肌肥厚，最终进展为心力衰竭。患者一旦进入心衰阶段，1年和5年死亡率显著升高。因此，阐明病理性心肌肥厚的发生机制并实现早期干预，对于延缓心衰进程至关重要。

支链氨基酸（BCAA，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）与多种心血管疾病密切相关。以往研究提示，限制膳食BCAA摄入具有代谢与心血管获益，但缬氨酸这一特定氨基酸在高血压性心肌肥厚中的作用及分子机制尚不清楚。

近日，重庆医科大学附属大学城医院心血管内科况虹宇博士在重庆医科大学附属第二医院殷跃辉教授、重庆医科大学附属大学城医院杜华安教授及南方医科大学珠江肿瘤医院罗鹏教授共同通讯指导下，在 Nature Communications 发表题为Low-valine diet ameliorates pathological cardiac hypertrophy by inhibiting LONP1-mediated degradation of ATP5F1B in male rodents 的研究论文。该研究通过Meta分析结合NHANES数据库，发现膳食缬氨酸摄入量与心血管疾病风险呈正相关，并在高血压雄性动物模型中证实；而低缬氨酸饮食可减轻病理性心肌肥厚并改善心功能。机制上，该研究揭示缬氨酸在高血压状态下与ATP合酶β亚基（ATP5F1B）结合，增强其与线粒体离子肽酶1（LONP1）的相互作用，促进ATP5F1B降解。低缬氨酸饮食通过抑制LONP1介导的ATP5F1B降解，改善线粒体结构与功能，维持线粒体稳态，从而发挥心脏保护作用。

研究团队首先通过荟萃分析及亚组分析发现，体内缬氨酸水平升高与心血管疾病发生风险相关（RR = 1.092，95% CI 1.036–1.151，p = 0.0011）。缬氨酸作为必需氨基酸，其含量主要取决于饮食摄入，故团队结合NHANES数据库（1999–2018年，101,316名参与者）分析显示膳食缬氨酸摄入量与高血压相关心血管事件风险呈正相关。体内实验进一步证实，高缬氨酸饮食可增加自发性高血压大鼠（SHR）血浆及心脏组织中缬氨酸水平，促进病理性心肌肥厚及纤维化。这一结果提示，降低饮食中缬氨酸的含量可能对高血压心脏结构及功能有效。为了验证上述猜想，研究团队评估了低缬氨酸饮食的干预效果，并发现在两种高血压雄性动物模型中，低缬氨酸饮食均可减轻心肌肥厚和纤维化，并改善心脏功能。值得注意的是，缬氨酸限制对血压正常的动物心脏结构和功能无显著影响。

为解析分子机制，研究团队利用Pull-down联合质谱分析、分子对接和SPR筛选并鉴定出ATP5F1B为高血压心脏组织中缬氨酸的潜在结合蛋白。ATP5F1B是线粒体ATP合酶的亚基，且体外实验表明在高缬氨酸的高血压心肌细胞中蛋白表达下降。功能研究表明ATP5F1B对心肌细胞线粒体结构及呼吸链功能至关重要。同时团队发现，饮食中缬氨酸含量可影响高血压雄性动物心肌细胞中ATP5F1B的蛋白表达。进一步地，作者通过构建心肌特异性Atp5f1β敲低及过表达小鼠，并结合高、低缬氨酸饮食干预，证实低缬氨酸饮食可增加高血压雄性动物模型中ATP5F1B的蛋白表达水平，维持线粒体稳态，减轻病理性心脏肥厚并改善心功能。

为进一步阐明低缬氨酸饮食调控ATP5F1B蛋白表达的下游机制，团队通过免疫共沉淀联合质谱分析、分子对接及分子动力学证实高缬氨酸环境显著增加ATP5F1B的构象动态，从而增强线粒体离子肽酶1（LONP1）与ATP5F1B-Val结合，并发现MET443是ATP5F1B-Val-LONP1结合的关键位点；体外实验则通过siRNA敲低Lonp1验证高缬氨酸环境下高血压心肌细胞中LONP1可能通过结合构象变化的ATP5F1B介导其降解。

综上所述，该研究揭示了缬氨酸–ATP5F1B–LONP1轴在高血压性病理性心肌肥厚中的关键作用。结果表明高血压状态下心肌细胞中缬氨酸蓄积，其可直接结合ATP5F1B并改变其构象，通过增强LONP1对ATP5F1B的结合和降解，导致线粒体结构损伤、呼吸链功能下降、ATP产生减少和氧化应激加重，最终促进病理性心肌肥厚和心功能障碍；低缬氨酸饮食则减少LONP1–ATP5F1B结合，抑制ATP5F1B降解，改善线粒体功能并维持线粒体稳态，从而减轻病理性心肌肥厚、心肌纤维化和心功能障碍。该研究为膳食缬氨酸限制作为高血压性心脏病早期干预策略提供依据，有望辅助临床药物延缓心衰的进展。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-78676-6

制版人： 十一

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