一款乙肝新药，终止临床试验

近日，美国FDA批准了GSK旗下慢性乙肝新药Hibsago（bepirovirsen）的新药上市申请，这是全球首个获批用于慢性乙肝的反义寡核苷酸（ASO）药物。

仅一天之后，GSK将另一条乙肝候选管线GSK3965193的1期临床试验状态更新为“终止”，给出的理由为“战略决定”，美国临床试验登记库也同步标记该项目已终止。

一条管线走到获批上市，另一条候选药物却在首次人体试验阶段戛然而止。这背后，折射出GSK在乙肝赛道上怎样的研发取舍？

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试验被终止

根据临床试验登记库的公开信息，这项编号为NCT05330455的研究是一项I/IIa期、多部分、随机、双盲、安慰剂对照的首次人体试验（FTIH），于2022年4月14日启动，共入组74名受试者，在全球6个国家的14个中心开展。

研究设计分为多个部分：第一、二部分在健康受试者中评估单次和多次给药后的安全性、耐受性与药代动力学；第三部分评估GSK3965193降低慢性乙肝患者乙肝表面抗原（HBsAg）水平的效果，患者还可选择后续接受开放标签的bepirovirsen治疗；第四部分评估GSK3965193联合bepirovirsen方案的安全性与耐受性，以及该联合疗法在慢性乙肝感染者中实现持续病毒学应答的潜力。

图片来源：ClinicalTrials.gov

再梳理一下登记信息里的几个关键时间点，2026年5月10日，该试验的状态由活跃、不再招募变更为终止；2026年6月16日，相关试验数据首次对外公布；至10月，登记状态最终更新为已终止。也就是说，在这条信息对外更新之前，试验实际已经停摆了大约五个月。

对于终止原因，GSK发言人证实试验确已停止，强调是企业基于战略考量主动做出的选择，不存在安全方面的问题，试验期间没有出现死亡案例，药监和伦理机构也没有介入干预。截至发稿，GSK官网的研发管线中仍将GSK3965193列为I期项目。Fierce Biotech的报道中称，曾询问GSK官方停掉这项试验是否代表该候选药直接宣告终结，GSK并没有给出明确答复。

虽然官方明确和安全性无关，但行业依然会从靶点过往的研发经历里寻找原因。走GSK3965193这条技术路线的药企不少，而前人的研发尝试，大多都卡在了同一个难题上。

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PAPD5/PAPD7赛道的毒性难题

GSK3965193是一款PAPD5/PAPD7双靶点抑制剂。这个项目的终止之所以引发行业讨论，在于该靶点本身的理论潜力，以及一路走来接连受挫的研发历史。

PAPD5与PAPD7是宿主细胞内的非经典多聚腺苷酸聚合酶。乙肝病毒利用自身RNA上的转录后调控元件（PRE/SLα），招募包含PAPD5/PAPD7的宿主蛋白复合物，修饰并保护病毒mRNA的poly(A)尾，延长病毒转录本的半衰期、提升表面抗原表达量。PAPD5/7抑制剂通过阻断这一宿主通路，加速病毒mRNA降解，进而降低HBsAg水平。从理论上看，持续降低抗原负荷有助于减轻对HBV特异性免疫的抑制，为打破慢性感染中的免疫耐受创造条件。对乙肝功能性治愈而言，即停药后HBV DNA和HBsAg持续检测不到，持续压低HBsAg被视为关键前提之一，这正是这个靶点曾经被寄予厚望的原因。

但这条技术路线，毒性难题始终难以绕开。梳理公开信息，可以看到多个项目先后折戟：罗氏的RG7834是第一个进入临床的PAPD5/7抑制剂，因为出现神经毒性，在I期就停了；吉利德的GS-8873还没进入临床，就在猴子实验里观察到神经电生理异常，直接叫停研发。Arbutus的AB-161原本被看好，属于这个方向新一代分子，早期数据显示神经毒性比老药好了不少，它在I期健康人单剂量试验里也没有爆出安全隐患，可后续90天犬重复给药毒理研究，检出雄性生殖毒性，最后整个项目全部停下。

也就是说，在GSK3965193推进临床的时候，同靶点已经有多个候选分子栽在毒性或治疗窗口不足的问题上，赛道本身就笼罩着不小的安全隐忧。

问题根源出在靶点本身，PAPD5并不是只作用于病毒的蛋白，它还参与人体自身mRNA的加工过程。这就导致药物很难做到精准区分，安全空间本身就很小，脱靶带来的毒性风险很难规避。

从GSK3965193已披露的I期3部分数据来看，这一部分没有发生严重治疗相关不良事件，也没有2级及以上不良事件；比较常见的不良反应为头晕、乏力、味觉异常和头痛。考虑到该靶点过往频发神经毒性，研究还专门在基线、第15天、第29天安排神经传导功能检测，结果未见明显异常。

不过临床试验登记库披露的完整试验信息里，还有一处值得留意：这项研究的2B部分原本设计了3个治疗周期（TP），不过基于第2个治疗周期观察到安全性和耐受性结果，未开展第3个治疗周期。研究在完成第3阶段后，因战略决策终止，因此第4阶段没有招募任何受试者。GSK对外口径是，本次试验终止属于战略调整，并非由安全性问题驱动，但试验登记记录又显示，研究过程中确实观察到了耐受性相关信号，因此，这一点信息需要综合对照解读。

GSK3965193原本是PAPD5/PAPD7这个靶点方向上为数不多还在向前推进的项目。这次GSK以战略调整为由终止试验，外界没法直接判断它是不是也遇到了同类毒性问题。但一个清晰的行业事实是，随着GSK的退出，曾经火热的PAPD5/7抑制剂管线陆续停止。

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管线收缩

这次项目终止，要放在GSK整体乙肝战略的框架里来看。

刚刚获批的bepirovirsen，才是GSK乙肝布局的核心。bepirovirsen是一款反义寡核苷酸药物，源自Ionis的技术授权。此次获FDA批准用于与核苷（酸）类似物逆转录酶抑制剂（NrtI）联合用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）病毒感染。其给药方案为皮下注射300毫克：前2周每周2次，第3至24周每周1次，全程24周。

支持bepirovirsen获批的B-Well III期研究数据显示，在HBsAg≤3000 IU/mL的成人患者中，Hibsago治疗组有24%达到了停用现有药物的标准，而安慰剂组无人达到；19%的患者实现功能性治愈，即在停止所有治疗后，HBV DNA和HBsAg至少24周内检测不到；相比之下，接受现有标准治疗的患者治疗一年后实现功能性治愈的比例不足1%。今年5月欧洲肝脏研究学会（EASL）大会披露的数据进一步显示，在HBsAg≤1000 IU/mL的亚组里，功能性治愈率提升至26%，而这类人群大约占到全球慢乙肝患者的45%。早在今年8月，这款药已经率先在日本获批。

有了主力产品，GSK对后续梯队的取舍就变得清晰。今年年初，GSK手里还有多款候选药物，作为bepirovirsen之后的后备梯队，如今阵线已经重新洗牌。TLR8激动剂GSK5251738在2026年一季度的管线评估中已经砍掉；GSK3965193试验终止，前景不明。目前GSK的整条乙肝管线里，基本只剩两款，已上市的bepirovirsen，以及一款处于II期阶段的siRNA药物GSK5637608，这款药物由Arrowhead开发，GSK从强生手中引进。

放到更大的行业视角来看，GSK这次取舍并不是孤立事件，它也是乙肝治疗范式转变的一个缩影。

很长一段时间里，乙肝抗病毒治疗只有口服核苷（酸）类似物和干扰素两类选择。核苷类药可以强力压制病毒复制，但清除不了肝细胞核内的cccDNA，患者大多需要长期甚至终身服药，停药很容易反弹。干扰素疗程固定，有机会实现表面抗原清除，但整体有效率不高，还常会带来发热、皮疹、白细胞下降等副作用。正是因为现有治疗存在这些局限，“功能性治愈”才成为行业追逐的目标，也决定了新药的商业价值。bepirovirsen的出现，让治疗目标从长期病毒抑制，向着有限疗程实现功能性治愈迈出关键一步。

与此同时，随着PAPD5/7抑制剂的逐渐停摆，乙肝赛道上不同技术路线的差距也越来越清晰，现在研发主要集中在证据更扎实的ASO、siRNA等核酸药物，以及衣壳抑制剂、HBsAg分泌抑制剂这类直接靶向病毒的方案。从这个角度看，这次项目终止，不只是GSK一家的研发选择，更像是这条技术路线整体走向落幕的信号。

在GSK内部管线中，被寄予厚望的正是那款siRNA候选药GSK5637608。它的定位是序贯治疗方案的第一环，在临床研究中，先降低抗原水平，再序贯bepirovirsen，发挥免疫激活作用，解决bepirovirsen在高HBsAg人群应答差的短板。

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结语

慢性乙肝影响着全球数亿人。在这个领域，每一条管线终止，可能意味着某个通路的关闭，但每一新药获批，又会给后续研发指明一条走得通的方向。GSK这次的取舍也给行业提了醒：新药研发的终局裁决者从来不是机制假设，最终要过安全性、有效性和时间这几道关卡。PAPD5/PAPD7这条路线的探索暂告一段落，但人类对乙肝功能性治愈的追寻，才刚刚进入下半场。

参考资料

1、GSK官网

2、美国临床试验登记库（ClinicalTrials.gov）

3、《Amid bepirovirsen triumph,GSK quietly scraps trial of next-gen hep B therapy》，Fierce Biotech

图片来源：摄图网

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