女性绝经时间，竟然决定了多种疾病风险！两项研究：绝经并非“慢慢老去”，而是断崖式下降，DNA修复相关基因调控绝经年龄

在很多人的印象里，女性更年期似乎就是“不来月经了”，顶多再伴随着潮热盗汗、情绪波动，熬几年就过去了。

可事实，真的如此简单吗？

答案就藏在医学上一个颇为耐人寻味的现象里：过去一百多年间，人类的平均寿命几乎翻了一倍，从四五十岁一路涨到八十多岁，可女性的绝经年龄却像被定住了一样，始终稳定在五十岁上下。并且，这个“倒计时”还因人而异——有人五十多岁依然能够自然受孕，而有人三十几岁就不得不直面卵巢早衰的诊断。

为什么同样是卵巢，有人“续航”久、有人“掉电”快？卵子究竟是如何在几十年的漫长等待中悄悄老去，又是谁在替这场衰老计时？

今天咱们要解读的两篇顶级期刊重磅论文，就恰好联手撕开了这层迷雾~

DNA修复基因，决定了女性的绝经时间？

首先，咱先说说基因层面的答案。

在该研究中，研究团队分析了约二十万名欧洲女性的基因数据，寻找与绝经年龄相关的遗传变异。他们最终发现了290个相关基因位点，使已知位点数量一下扩大了五倍。这些发现在近三十万人的独立样本中得到重复验证，证明其结论具有跨人群的普遍性。

统计数据显示，这些基因变异合起来能解释绝经年龄差异的三成！可见，遗传因素在“谁更早绝经”这件事上扮演着重要角色。

更有意思的是，研究还发现这些常见的基因变异不仅影响普通人绝经时间的早晚，还能预测临床上的极端情况，例如遗传风险最高的前1%女性，出现卵巢功能早衰的概率与携带FMR1基因突变（已知的单基因致病原因）的女性相当。这意味着即使没有明确的致病突变，众多常见变异的叠加也足以把一个女性推向早衰。

图1 GWAS发现分析的曼哈顿图

那么，这些基因究竟是通过什么机制发挥作用的呢？

分析把线索指向了一条共同的通路——DNA损伤反应！卵子从形成到存活的几十年间，DNA会不断受到损伤，细胞必须及时修复，修不好的卵子则会被“自杀程序”清除。研究发现，一旦DNA修复和损伤检查中的关键基因发生功能缺失，绝经时间就会明显改变，比如携带CHEK2失活变异的人，绝经平均晚了约3.5年；而携带BRCA1失活变异的人，绝经平均提前了约2.6年。这也表明，这条“修复—清除”轴正是调控卵巢衰老的核心枢纽，而且它从胎儿期卵巢储备建立时就开始工作，一直持续到绝经。

图2 绝经年龄的多基因预测

把基因机制讲得再头头是道，也要经得起实验的检验。为了验证这套机制能否转化为干预手段，研究人员在小鼠身上动了手，结果相当振奋：敲除Chek2基因的老龄小鼠，卵子损耗速度减慢，卵巢功能明显改善，生下的后代依然健康可育；而给Chek1基因多添一个拷贝的“SuperChek1”小鼠，从出生起卵巢储备就更大，进入老年后仍能排出更多染色体正常的卵子，后代连续两代都健康正常。

这就从正反两面说明，无论是“放宽对损伤卵子的清除标准”还是“增强修复能力”，都能有效延缓生殖衰老。反之，完全去除Chek1则会导致胚胎基因组崩溃、小鼠不育。

研究还额外揭示了一个母亲因素：孕期肥胖的母鼠，其后代卵巢储备更小，多个DNA修复基因的表达也发生了改变。这提示母亲的宫内环境，可能正通过影响胎儿的 DNA 修复机制，提前决定孩子未来的生育寿命。

图3 操纵Chek1或Chek2延长小鼠生殖寿命

摸清了机制，还有一个绕不开的现实问题——既然绝经早晚由基因定，那“晚绝经”到底是福是祸？

研究者用遗传学方法做了一次“因果推断”，他们发现：绝经每推迟一年，乳腺癌等激素敏感型癌症的风险最多上升5%，但与此同时，骨密度更好、骨折风险更低、2型糖尿病的风险也更低。不难看出，绝经时间就像一杆精密的天平，一端连着生殖相关肿瘤的患病风险，另一端则关乎骨骼健康与代谢稳态，不存在绝对的好与坏，两面各有得失。

至此，基因层面的“为何”已经清楚了：它决定了每个女性的卵巢功能何时结束。但卵巢功能即将落幕的那一刻，我们的身体又会经历怎样的变化呢？

时至今日，很多人仍都把绝经想象成一个缓慢渐进的过渡，例如月经慢慢停掉、潮热出汗一阵子。然而，另一篇发表在Nature Medicine上的新研究，却给出了一个颇为颠覆的答案！

这项研究收集了美国和以色列合计超过3亿份体检化验数据，借助一套新的计算分析方法，把大量横断面数据对齐到女性最后一次来月经这个关键时间点，从而清晰还原更年期前后全身各项指标的动态变化。他们还设置了男性群体作为对照组，同时追踪激素治疗带来的改变，同步观测各类疾病的发病趋势。

图4 生理检验指标随距离更年期时间变化

分析结果揭示了一个惊人的事实：绝经并非温和的渐变，而是一道“生理悬崖”，即女性在最后一次来月经的那一刻，全身多个身体系统会出现一个突然的、断崖式的指标改变！

具体而言，在分析的90项化验指标里，有52项都出现了明显突变，波及激素、骨骼、肝脏、肾脏、血脂、血液等方方面面。其中，雌激素、抗缪勒管激素快速下降，促卵泡激素则急剧升高；而大部分指标突变之后，往往意味着相关疾病的风险变高了。唯一的例外是铁和贫血相关的指标——它们反而“变好”了，原因也很简单：不再来月经，也就没有了经血的持续流失。

当研究者用一模一样的方法分析男性数据时，却完全看不到这种突然的断崖式变化，男性的身体指标大多是随年龄慢慢改变。这说明，这种全身剧变是女性更年期特有的产物，并非单纯“变老”所致。

图5 女性多系统检验指标出现更年期跳变

既然这道悬崖是如此突兀，那现有的激素替代疗法，能不能把它变得稍微平缓一些？

研究结果给出了一个相对乐观的答案：在正在使用绝经激素治疗的女性中，可比的80项检验里有39项表现出了显著差异，例如骨密度、肝功能、肾功能、渗透压等系统的变化被明显“抹平”，治疗后的曲线更像是绝经前状态的平滑延续。而且绝经时跳跃越大的指标，被激素治疗纠正得也越明显，两者的相关性高达0.76。

不过激素治疗也并非万能，其对贫血相关的指标基本没有作用，并且研究者还发现，口服雌激素会引起炎症指标（C反应蛋白）升高。

图6 更年期激素治疗 MHT 会削弱多个系统的更年期生理跳变

此外，数据还显示：女性激素的紊乱并不是临近绝经才突然出现的，而是早在女性正式绝经前十几年的“静默期”，身体就已经在悄悄变化，例如抗缪勒管激素大约在绝经前15年就加速下降，促卵泡激素和雌激素也分别在绝经前14年、12年左右出现明显异动。而且，越临近绝经的那十年，体内的激素水平波动会格外剧烈，这也正好对应了现实里绝经期女性月经忽前忽后、身体状态起伏不定的种种不适。

图7 性激素在更年期到来十多年前就开始加速改变

更年期“断崖”的连锁反应，最终也真实地落在了疾病数据上：骨质疏松、心脏病发作、脑卒中等疾病的发病率在绝经后斜率明显加快，其中骨质疏松的上升速度远超同龄男性，唯有贫血因月经停止而在绝经后减少。抑郁评分和入睡困难等则在绝经前后短暂升高后逐渐回落。

小结

综上，当我们把两篇研究拼在一起，逻辑终于闭环了：卵巢储备的耗竭速度，由DNA损伤修复的遗传机制调控，决定了绝经到来的具体时间点；而“末次月经”这个看似平常的节点，恰恰又成了全身多系统疾病风险陡增的转折点。

所以说，各位女性读者们，卵巢保养这件事不能等到快绝经了才操心。大家可以结合自己的身体情况多留意，积极调整生活习惯，例如不抽烟、少喝酒、控制体重、坚持锻炼、定期体检等，尽量减轻更年期给健康带来的各种影响。

最后祝大家，无论男女老少，五十也依旧一朵花~

参考文献：

1.Population-scale reconstruction of menopause dynamics reveals a physiological cliff at the final menstrual period

doi.org/10.1038/s41591-026-04614-0

2. Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing

doi.org/10.1038/s41586-021-03779-7

来源 | 生物谷

编辑 | 目兮