更精准的PPARα调节：佩玛贝特获批，为高甘油三酯血症管理提供新选择

甘油三酯（TG）升高常与多种代谢异常并存，需求更全面的血脂管理。如何在有效降TG的同时兼顾长期用药安全性，是调脂药物的重要研究方向。

佩玛贝特（Pemafibrate）是选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）调节剂，已在国内获批用于非家族型高甘油三酯血症（HTG）成年患者。接下来，我们从作用机制、临床疗效与安全性三方面梳理其循证证据。

01

HTG的规范管理仍有探索空间

HTG在我国常见，患病率呈逐年上升趋势，常与2型糖尿病（T2DM）、肥胖等代谢异常并存，且与急性胰腺炎和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相关1。在使用他汀等药物控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平后，部分患者仍有较高的ASCVD风险，即心血管剩留风险，而HTG正是其主要危险因素之一1,3，提示降TG治疗可能为心血管风险管理提供补充路径。

贝特类是临床常用的降TG药物，用药期间需监测肝肾功能和肌酸激酶，与他汀联用时需进一步关注安全性1。因此，如何优化降TG疗效与用药安全，是药物研发的重要方向。

02

高选择性靶向PPARα，

探索更精准的调脂策略

核受体PPARα的激活参与脂质代谢调节，并具有血管保护和抗动脉粥样硬化作用1,4。佩玛贝特是选择性PPARα调节剂，通过优化对PPARα的选择性和调节特征，在保留目标生物学效应的同时，减少不良反应相关通路的激活4。体外转录激活实验证实：

佩玛贝特对人PPARα的激动效力比非诺贝特的活性代谢产物高2,500倍以上；

佩玛贝特对PPARα的活性比对PPARγ、PPARδ高5,000倍以上4。

已有多项研究验证了佩玛贝特的临床价值。

03

从单纯TG到更多脂代谢指标，呈现综合调脂潜力

一项中国多中心、双盲、随机对照Ⅲ期研究比较了安慰剂、佩玛贝特0.2mg/d、佩玛贝特0.4mg/d和非诺贝特200mg/d在高TG伴低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）人群中治疗12周的疗效和安全性。结果显示，佩玛贝特0.4mg/d组降TG幅度优于非诺贝特组。此外，相较于安慰剂，佩玛贝特还表现出综合性调脂作用5（图1）。

图1 TG与其他脂代谢指标自基线的百分比变化

注：（A）TG；（B）HDL-C；（C）载脂蛋白A1（ApoA1）；（D）残余胆固醇。**P<0.01，***P<0.001。

04

长期调脂治疗的安全性：

真实世界与联合用药证据

一项大规模、为期24个月的日本真实世界上市后监测研究显示，佩玛贝特总体不良药物反应（ADR）发生率较低，未报告横纹肌溶解症。ADR累积发生率在用药前3个月上升较快，之后趋于平缓6（图2）。

图2 佩玛贝特24个月期间ADR发生情况

注：（A）ADR发生率；（B）ADR累积发生率的时间变化趋势。

中国Ⅲ期研究同样显示，佩玛贝特组不良事件（AE）发生率与安慰剂或非诺贝特组接近，多项肝功能指标较非诺贝特组改善5（图3）。说明书建议，有肝损伤或肝损伤既往史的患者给药时可酌情减量2。

图3 肝功能指标自基线的变化

注：（A）丙氨酸转氨酶（ALT）；（B）天门冬氨酸转氨酶（AST）；（C）碱性磷酸酶（ALP）；（D）γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

此外，一项日本双盲、多中心、随机对照Ⅱ期研究显示，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中，佩玛贝特治疗72周较安慰剂可显著改善磁共振弹性成像（MRE）评估的肝硬度7（图4）。

图4 肝硬度自基线的百分比变化

注： *相较于安慰剂P<0.05。

另一项日本多中心随机对照研究发现，在HTG合并代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的患者中，随访24周期间，佩玛贝特较ω-3脂肪酸显著改善肝纤维化标志物8（图5）。

图5 肝纤维化标志物自基线的变化

注：（A）Mac-2结合蛋白糖基化异构体（M2BPGi）；（B）纤维化-4指数（FIB-4）。

贝特类主要经肾脏清除，与他汀联用需警惕肾功能损害和横纹肌溶解症1,2。日本真实世界研究显示肾相关ADR发生率为0.36%6。在中国Ⅲ期研究中，佩玛贝特组肌酸激酶和血肌酐（sCr）较基线无显著变化，而非诺贝特组sCr显著升高5（图6）。说明书提示，肾功能不全患者应从低剂量起始或延长给药间隔，最大剂量0.2mg/d2。

图6 肌酸激酶与sCr自基线的变化

注：（A）肌酸激酶；（B）sCr。***P<0.001。

一项药代动力学研究显示，佩玛贝特与6种他汀联用均未增加彼此的全身暴露9。对2项多中心随机对照研究的汇总分析显示，在血脂异常患者中，佩玛贝特联合他汀的AE发生率与他汀单药相当，未发生值得特别关注的事件10（图7）。说明书强调，使用他汀的患者应从低剂量开始服用佩玛贝特并定期随访，出现主观症状或肾功能恶化时应立即停药2。

图7 佩玛贝特和他汀联合用药的AE发生率

注：（A）研究A，评估不同剂量佩玛贝特联合匹伐他汀12周的疗效与安全性；（B）研究B，评估佩玛贝特固定剂量或条件性剂量递增联合他汀24周的疗效与安全性。

05

机制、疗效与安全性证据，

共同构筑调脂治疗的新选择

HTG的管理不仅需要关注血脂改善，也需兼顾患者的整体心血管风险、合并症及长期治疗需求。佩玛贝特凭借高选择性PPARα调节机制，以及临床降TG疗效和相关安全性循证证据，为HTG的个体化管理提供了新的治疗选择。对合并肝、肾功能不全或需要联合用药的患者，仍需个体化评估剂量与监测方案。

专家点评

李勇 教授

• 复旦大学医学院内科学教授

• 复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师

• 复旦大学博士研究生导师

• 中国高血压联盟副主席

• 中国心血管代谢联盟副主席

• 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员

• 中华医学会心血管病分会高血压学组委员

• 中国医师协会高血压专业委员会常务委员

• 中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员

• 中国医院协会心脏康复管理委员会常务委员

• 中国国家心血管病专家委员会第一、二屆委员

• 中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员

• Fellow , European Society of Cardiology ( FESC )

HTG常与2型糖尿病、肥胖等代谢异常并存，也是ASCVD剩余风险的重要影响因素。临床在关注TG水平控制的同时，还需兼顾患者长期用药的安全性，尤其是合并肝肾功能异常及需要联合他汀治疗的人群。

佩玛贝特作为新型选择性PPARα调节剂，通过优化对PPARα的选择性及调节特征，为HTG治疗提供了新的药物选择。现有中国Ⅲ期临床研究显示，佩玛贝特具有良好的降TG效果，同时可改善HDL-C、ApoA1及残余胆固醇等多项脂代谢指标。安全性方面，中国Ⅲ期研究显示其不良事件发生率与安慰剂及非诺贝特组接近，部分肝功能指标较非诺贝特组有所改善；日本24个月真实世界研究也为其长期用药安全性提供了补充证据。此外，现有研究提示佩玛贝特与他汀联合使用具有一定安全性基础，但仍需遵循说明书要求进行剂量调整和定期监测。

展望未来，随着血脂管理理念不断发展，HTG的治疗将更加注重从单一指标控制向综合心血管风险管理转变。创新药物的临床价值，最终需要通过长期实践与临床结局加以验证。期待未来积累更多高质量循证证据，进一步明确佩玛贝特在不同患者人群中的长期获益及临床应用价值，推动HTG治疗策略持续优化，助力ASCVD的综合防治，为患者长期心血管健康带来更多获益。

参考文献（上下滑动查看更多）

1. 谢坤,李勇.高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识[J].中国循环杂志,2023,38(6):621-633.

2. 佩玛贝特片说明书.

3. 王增武,刘静,李建军,等.中国血脂管理指南（2023年）[J].中国循环杂志,2023,38(3):237-271.

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