18岁少女外阴疼痛就诊，检出18种HPV，其中10种高危型：多重感染真正需要关注的，不是阳性数量

一次检出18种HPV亚型，是否意味着18种病毒都在活跃致病，是否代表感染风险简单叠加，又是否说明患者已经发生严重癌前病变？

近日一则临床病例引发社会广泛讨论：一名18岁女性因外阴持续性疼痛、异物感就诊，检查确诊外阴尖锐湿疣，HPV分型检测检出18种HPV亚型阳性，包含10种高危致癌亚型。

患者HPV检验报告（来源：中国新闻周刊）

该病例属于临床十分少见的多重混合感染个案。面对这份特殊检验报告，我们极易被数字冲击产生认知偏差，但关键在于如何区分“核酸检出”“持续感染”与“临床病变”。

确实，HPV‑16、HPV‑18等明确高致癌风险亚型一直是临床重点监测对象。但在公众传播中，这种风险分层经常被简化为一些片面认知：一是将高危型HPV阳性直接等同于癌症预警；二是将其余HPV阳性全部归因为“免疫力下降，等待自行转阴”。当检验报告同时出现多项HPV阳性结果时，部分读者还会依据阳性亚型数量，推测感染暴露频次、感染时长以及患病严重程度，形成“阳性亚型越多，癌变速度必然越快”的错误认知。

事实上，一份多重HPV阳性报告，仅能证实本次送检标本中检测到多种HPV核酸信号，它不能直接证实全部18种亚型都处于活跃复制状态，不能证实所有高危亚型均已造成上皮细胞病理改变，更不能直接据此测算个体未来罹患宫颈癌的概率。

多重HPV阳性不是简单的数量相加，不可直接推定亚型协同致病

HPV属于庞大的病毒家族，不同亚型在上皮组织嗜性、致病谱、致癌潜能上存在明确差异。低危亚型（以HPV‑6、HPV‑11为代表）主要引发生殖器疣等良性病变；持续高危HPV感染是多数宫颈癌发生的病因，并与部分肛门生殖器癌及口咽癌的发生密切相关。

HPV依靠上皮微小破损接触上皮基底细胞完成定植，病毒复制周期完全依附上皮细胞分化进程。对于高危HPV亚型，真正驱动癌变的核心条件是持续感染以及病毒E6、E7癌基因异常表达，并非单次检测报告当中检出的亚型数量。

图1 高危HPV在宫颈上皮中的生命周期

多重HPV检出，仅代表同一份标本中检出多种HPV核酸，不等于多种病毒同步攻击同一处组织细胞。临床存在两种客观情况：其一，不同HPV亚型定植于黏膜不同细胞、不同微小病灶区域；其二，部分低拷贝核酸信号，仅属于一过性检出，后续可自行转为阴性。仅依靠单次分型报告，无法判定各亚型进入人体的先后顺序，也无法直接证实亚型之间存在直接的相互作用。

图2 宫颈活检组织中，不同HPV型别可分别与不同区域的病变相关

当下一种流传较广的假说：某一类HPV先破坏黏膜上皮屏障，为其他亚型创造感染条件，多种病毒共同抑制局部免疫，达成“协同免疫逃逸”。客观来看，HPV的确具备下调宿主局部免疫识别能力，上皮损伤也是HPV实现感染的前置条件，但现有循证医学证据尚不足以把这一机制直接套用到具体个案当中，不能仅凭一次多亚型阳性结果，就判定该患者已经形成稳定的多亚型协同致病模式。

假说不能等同于确诊事实，但多重HPV感染依然具备重要临床研究价值。一项覆盖47120名筛查女性的大样本队列研究显示，排除高风险亚型的干扰之后，多重感染本身，对高级别宫颈病变风险预测几乎不提供额外增益；真正决定病变风险的，是HPV具体亚型种类以及对应亚型的病毒载量。本病例的客观表述应为，18种亚型同时检出提示感染背景复杂，需要结合采样部位、亚型种类、临床体征、随访动态综合评估；现有检测结果，不足以证实各亚型存在协同致病关系，也不能依靠阳性亚型数量推断感染持续时间、暴露次数。

风险分层的关键不是“报告上有多少项阳性”，而是哪些感染持续存在并引起了病变

HPV分型检测检测靶标为病毒核酸，不等同于上皮细胞病理状态的完整评估。单次核酸阳性，可以对应一过性感染，也可以对应持续性感染；即便检出高危HPV，也不能直接判定病毒已经整合到宿主基因组。部分癌前病变样本中，病毒依然以染色体外游离环状DNA形式存在。判断风险的核心，是持续感染前提下的癌基因转录表达和细胞病理改变，而非是否检出病毒核酸。

因此，“18种亚型全部核酸阳性”不能解读为“18种亚型全部活跃致癌”。针对高危HPV感染者，临床评估要点包含四项：检出的具体高危亚型评估；感染是否持续存在；细胞学筛查是否出现异常；必要时开展阴道镜、组织活检，判断是否存在上皮内病变。

当然，从HPV感染进展到癌前病变，再发展为浸润癌，通常历经数年至十余年的周期。绝大多数HPV感染可被人体免疫系统清除，并不会进展为恶性病变；但高危HPV的持续感染属于明确的疾病风险因素，既不能过度恐慌，也不能简单劝导患者等待自愈而放任不管。本例患者确诊外阴尖锐湿疣，提示局部存在需要干预的活动性临床病变。但该体征主要指向低危HPV介导的疣类病变，不能反向证明同步检出的10种高危亚型全部处于活跃转录致病状态，也不能直接证实外阴疣体为高危HPV持续感染、病毒整合创造条件。低危亚型所致疣体、高危亚型带来的宫颈病变可以同时发生，但二者需要分开评估，不可凭借“同步检出”就建立直接因果关联。

图3 HPV感染进展为宫颈癌过程（DOI:10.1038/nrdp.2016.86.）

针对多重HPV阳性人群，临床评估需要建立动态分层框架，而不是统计阳性亚型总数。首先要明确标本采样部位，外阴、阴道、宫颈取样反映的感染位置不同，一份分型报告，不能直接解读为宫颈部位感染报告的全部亚型；其次，结合年龄、临床症状、肉眼病灶、既往HPV与细胞学结果，判断是否需要进一步检查；此外，还要依靠规范随访，观察各亚型转归，区分一过性检出与持续性阳性。

年轻人群HPV感染并不少见，不少感染可实现自发清除，应当规避过度检查、过度诊疗带来的次生伤害。不能以“年轻+多重高危阳性”为固定标准，直接给全部人群开启阴道镜、活检流程；6‑12个月复查周期也不应该机械套用在每一位多重感染者身上。复查频次、检查组合方案，由专科医生依据采样部位、亚型、既往结果、体征，遵循诊疗指南个体化制定。

转阴不是HPV治疗的唯一标尺

当检验报告出现十余项HPV阳性，我们自然会期待依靠药物或者治疗手段，让报告所有HPV亚型全部转阴。但目前不存在广谱灭活全部HPV亚型的特效药物。尖锐湿疣处置、高危HPV相关病变的管理，不能简化为“清除全部病毒”这单一目标。

针对外阴尖锐湿疣，临床主要处理对象是肉眼可见病灶以及患者主观症状。结合病灶大小、数量、发病部位、个体耐受情况，可以选择外用药物、冷冻、外科切除等干预手段。治疗可以去除肉眼病灶，但无法实现局部HPV核酸即刻完全转阴，疾病复发属于临床常见现象，治疗完成之后前3个月需要重点随访，复发不等同于病灶切除不彻底。

现有循证证据，尚不能证实多重HPV感染者疣体复发率一定高于单一低危HPV感染者。疣体复发诱因复杂，包含隐匿病灶残留、局部黏膜免疫状态、个体差异等多重因素。缺少患者连续检测与免疫学证据的前提下，不能直接将复发归因于多亚型共同损伤局部免疫。

临床管理需区分近期与中长期目标。近期重点处置尖锐湿疣，随访病灶、相关症状变化以及复发情况；中长期结合完整临床资料评估高危HPV病变风险，监测高危亚型持续感染和上皮病变，不以全部亚型转阴作为治疗终点。充足睡眠、戒烟、改善免疫状态等健康生活方式仅起到通用保健作用，无法定向清除特定HPV亚型。

认清HPV疫苗的保护边界

九价HPV疫苗覆盖HPV‑6、11、16、18、31、33、45、52、58共9种亚型，覆盖两类致疣低危亚型以及7种主要高危亚型。临床试验证实，九价疫苗可有效预防对应亚型所致的感染及相关病变。但人类已知HPV亚型超过200种，九价疫苗保护范围有限，无法覆盖全部具备临床意义的HPV亚型。公众需要规避误区，如认为接种九价疫苗之后，就可以隔绝全部HPV感染，不再关注身体异常信号，放弃适龄筛查；一旦已经检出HPV阳性，判定接种疫苗完全失去意义等。

图4 三种预防性疫苗中所含的HPV基因型

目前的HPV疫苗的定位是一级预防工具，用于预防尚未发生的疫苗对应亚型感染；它不能治疗现存HPV感染，无法清除尖锐湿疣，也不会让已经阳性的高危HPV转阴。但既往感染HPV，不等于已经感染疫苗覆盖的全部亚型。已经发生HPV感染，并不直接构成接种禁忌，是否接种需要结合年龄、既往接种史、国内获批接种规范，经专业评估后确定。

面向青少年群体，生殖健康科普教育不能仅仅局限于“预约接种HPV疫苗”。青春期生殖道上皮存在生理特殊性，但现有证据尚不能直接得出“年轻上皮更容易发生多亚型共感染”这一结论。也不能在缺少连续随访数据的前提下，直接推定个案患者就诊前已经长期高病毒载量感染，或把延迟就诊简单归因于羞耻心理。外阴疼痛、赘生物、持续瘙痒等异常躯体症状应当及时就医；就医过程中更不应当接受道德评判；HPV阳性结果不能作为评判个人品行的依据。

结语

一份HPV报告单，不应该成为压在人身上的包袱。做好HPV的防治，疫苗是第一道防线，也要重视筛查、病灶规范处理、对高危持续感染做好长期监测。也期待未来针对HPV感染的治疗能够取得更多进展，在促进病毒清除、降低复发风险和减少病变进展等方面，为临床提供更丰富的选择。

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来源：医学论坛网

编辑：薄荷

审核：梨九

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