新晋诺奖女得主：患癌、失业，她用40年逆袭，还培养了个奥运冠军

2023 年诺贝尔生理学或医学奖授予 mRNA 研究的两名科学家，卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）：

因为三年疫情，mRNA疫苗名声大噪。

但卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）在mRNA疫苗领域的决定性贡献，已经有了18年之久。

而卡塔林·卡里科，更是在这个领域的耕耘更是接近50年之久。

她的研究之路，一开始充满坎坷和荆棘。

20世纪七八十年代，DNA克隆技术飞速发展，成为前沿热门领域。但卡塔林·卡里科却在1978年以研究生的身份，进入相对偏门的mRNAl领域。

站在那个年代的角度来说的话，卡塔林·卡里科可以说是，掉进了天坑专业。

1982年，她获得匈牙利塞格德大学生物化学博士学位，但到了1985年，博士后期间，实验室便失去了资助，导致她的研究工作进行不下去了。

可谓是一毕业就失业。

她不得不和丈夫带着两岁的女儿，离开匈牙利前往美国。

其女儿正是赛艇名将苏珊·弗朗西亚，后来两次获得赛艇奥运冠军。

由于匈牙利限制只能携带100英镑，一家三口面对巨大的生活压力，甚至不惜卖车，在黑市上买了900英镑，用泰迪熊偷运到了美国。

1985年~1988年，卡塔林·卡里科在费城天普大学担任研究员，她的工作研究的是dsRNA在艾滋病等疾病方面的治疗。

这段时间的研究工作，让卡塔林·卡里科对mRNA与疾病的关系，有了更深入的思考。

1989年，卡塔林·卡里科进入宾夕法尼亚大学医学院，以助理研究员的身份，参与到了心脏病专家埃利奥特·巴纳森（Elliot Barnathan）的实验室工作中。

2022年，卡塔林·卡里和埃利奥特·巴纳森（右一）

这一次，她再次回到了自己的mRNA领域。

埃利奥特·巴纳森实验团队通过体外合成mRNA，再引入细胞，尝试合成新的蛋白质。

作为转录自信使核糖核酸，mRNA可以携带生物体的所有遗传信息。

虽然从事后诸葛亮的角度来看，只要解决了相应技术问题，mRNA进入细胞，自然是能合成新蛋白质的。

然而在那个年代，这条路的技术是被堵死的，不仅团队的研究方向还遭到了人们的嘲笑。甚至卡塔林·卡里科还因英语说得不够标准，而遭到歧视，被视为“二等公民”。

不过卡塔林·卡里科和埃利奥特·巴纳森很快便有了突破。

他们把受体蛋白对应的mRNA注射进入细胞，然后再把能与受体蛋白结合的分子添加反射性标记。如果细胞合成物中能够检测到放射性标记，那就说明，注射进入细胞的mRNA能够生成相应的蛋白质。

最后，他们成功了。

这让卡塔林·卡里科十分兴奋，她甚至有一种，自己是【创造生命的神】的感觉。

然而，埃利奥特·巴纳森并没有看好这一份研究。

由于mRNA领域实在没有钱途，1990年，他离开研究室，加入了生物技术公司。

多年以后，埃利奥特·巴纳森遗憾的表示，谁也想不到，后来mRNA领域会成为资本热捧的对象。

埃利奥特·巴纳森的离开，却苦了卡塔林·卡里科。

她不得不在这一年，开始自己申请研究经费。

或许是因为埃利奥特·巴纳森的离开，让宾夕法尼亚大学对mRNA领域更加轻视，又或者因为卡塔林·卡里科只有助理研究员的身份（甚至没有晋升通道），她mRNA相关科研项目的经费申请屡屡被拒。

甚至到了1995年，她都没有申请到科研经费。

再加上，她这个期间研究的主要方向，通过mRNA技术合成血管扩张分子也以失败告终。宾夕法尼亚大学医学院决定将她扫地出门。

然而雪上加霜的，这个时候的她被检测出患了癌症，而丈夫更是远在万里，因为签证问题困在了匈牙利。

卡塔林·卡里科的研究生涯，迎来了真正的至暗时刻。

为了留在宾夕法尼亚大学医学院，她不得不提出降职降薪的要求。

1997年，卡塔林·卡里科与宾夕法尼亚大学医学院新教员德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）相遇。

这个相遇，让他们两人的研究生涯，都打开了光明之门。

卡塔林·卡里科有技术，德鲁·魏斯曼有想法和研究资源，二人一拍即合，组成研究室，开始了对mRNA技术的全力开发。

摆在他们面前的最大难题是：

他们发现，外来的mRNA进入人体，会激活细胞里的Toll样受体（Toll-likereceptors, TLR）[1]，从而遭到免疫系统的攻击，引起炎症反应，最终导致受体蛋白合成失效。

所以，需要一招“瞒天过海”，来解决免疫攻击问题。

卡塔林·卡里科通过以前的研究，猜测是尿嘧啶（U）激活了Toll样受体。

因此后续的研究，他们修改了外来RNA基因序列中的单个碱基，通过了假尿苷酸取代了尿嘧啶。

果然，修饰后的mRNA，注射进入身体内，真的躲过了免疫系统的攻击，不再引起炎症反应[2]。

终于，他们取得了mRNA疫苗/药物的关键性成果。

或许因为当年对mRNA的普遍性不重视，这篇诺贝尔级别的论文，却遭到了《Nature》的拒稿。

当然，要让药物/疫苗发挥效果，还需要解决运载问题。

这也是小分子疫苗/药物领域，需要解决的重要问题。不少理论可行的药物最终临床折戟，便是因为无法解决运载问题。

mRNA分子进入人体，是会被酶剪切然后代谢掉的。

因此要让mRNA药物或者疫苗最终可行，所以还需要一招“藏形匿影”，来保全自身。

目前mRNA疫苗，是通过纳米脂质体（LNP）来运载的。

这个技术可以追溯到1978年，利用脂质体包裹mRNA，运载进入动物或者人体内[3]。

巧合的是，这正式卡塔林·卡里科进入mRNA领域的这一年。

之所以要用脂质体包裹，是因为核酸是负电荷的，正电荷的脂质包裹，不仅能起到保护作用，还有助于mRNA稳定。

但早些年发现的脂质，包封效果差，所以很难起到很好的临床效果。

2005年，也正是卡塔林·卡里科和德鲁·魏斯曼发表关键性论文的这一年，新成立的Arbutus公司发明了纳米脂质体。

通过四类脂质配比，包裹递送mRNA，取得了很好的运载保护效果。

也就是说，2005年前后，mRNA疫苗/药物已经有了实现的基础。

也是从这个时间开始，mRNA领域开始了各种技术和专利之争。

2013年，Moderna与阿斯利康开发一个血管内皮生长因子mRNA[4]，这个方向和卡塔林·卡里科曾经失败的方向很接近，再加上宾夕法尼亚大学医学院不再续聘，卡塔林·卡里科加入了BioNTech，出任高级副总裁。

在这之后，卡塔林·卡里科继续发表了不少和mRNA药物/疫苗相关的重磅论文，并参与了包括新冠病毒在内的各种病毒mRNA疫苗的研究工作[5][6][7][8]。

同时，全球范围内，mRNA疫苗迎来爆发，陆续开发了HIV、寨卡病毒、狂犬病毒、流感、埃博拉、疟原虫、呼吸道合包病毒等mRNA疫苗。并因新冠mRNA疫苗的成功，而到达了巅峰。

卡塔林·卡里科的人生也彻底完成了逆袭。

参考

1. ^Karikó K, Ni H, Capodici J, et al. mRNA is an endogenous ligand for Toll-like receptor 3[J]. Journal of Biological Chemistry, 2004, 279(13): 12542-12550.
2. ^Karikó K, Buckstein M, Ni H, et al. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA[J]. Immunity, 2005, 23(2): 165-175.
3. ^Dimitriadis G J. Translation of rabbit globin mRNA introduced by liposomes into mouse lymphocytes[J]. Nature, 1978, 274(5674): 923-924.
4. ^Zangi L, Lui K O, Von Gise A, et al. Modified mRNA directs the fate of heart progenitor cells and induces vascular regeneration after myocardial infarction[J]. Nature biotechnology, 2013, 31(10): 898-907.
5. ^Sahin U, Karikó K, Türeci Ö. mRNA-based therapeutics—develo** a new class of drugs[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014, 13(10): 759-780.
6. ^Pardi N, Tuyishime S, Muramatsu H, et al. Expression kinetics of nucleoside-modified mRNA delivered in lipid nanoparticles to mice by various routes[J]. Journal of Controlled Release, 2015, 217: 345-351.
7. ^Pardi N, Hogan M J, Pelc R S, et al. Zika virus protection by a single low-dose nucleoside-modified mRNA vaccination[J]. Nature, 2017, 543(7644): 248-251.
8. ^Sahin U, Muik A, Derhovanessian E, et al. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses[J]. Nature, 2020, 586(7830): 594-599.