2024年诺贝尔生理或医学奖：意料之外的“再次”获奖

作者：奶树

编辑：蝌蚪

又到一年的诺贝尔奖颁奖了，今年的诺贝尔生理学或医学奖授予科学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（GaryRuvkun），以表彰他们“发现 microRNA 及其在转录后基因调控中的作用”。

这是一个还让人挺意想不到的结果。

其实早在2006年，诺贝尔生理学或医学奖就颁给了一项极其相似，或者说是包含了microRNA（miRNA）的研究——RNA干扰，只不过当时颁给的研究者发现的是RNA干扰的一种，siRNA。而今年有一种补齐的感觉，颁给了同属RNA干扰的miRNA。

不过在此之前，我们先盘一下RNA干扰、miRNA、siRNA这几个是个什么玩意。

小RNA的调控：简单又直接

高中生物的遗传学告诉我们，绝大部分生物的遗传过程都基于一套中心法则：DNA到mRNA，mRNA到蛋白质。

但一个很简单的问题：我们每个细胞里的DNA都是一样的，那为什么会出现这么多种多样的细胞、组织、器官？为什么DNA都一样，我们却有心、肝、脾、肺、肾、四肢、大脑各种各样的结构？

很显然，生物体内的遗传学没那么简单，虽然大原则是中心法则，但里面肯定还存在很多的小原则——这就是基因的表达调控过程。

而miRNA就是其中的一环，这一环就发生在上面标粗的，mRNA到蛋白质的过程中。

当mRNA从DNA上转录出来，它要穿过细胞核，通过核孔，到达细胞质，寻找核糖体，才能开始产生蛋白质。而这个“漫长”的过程中，它要经历一次浴火重生，甚至浴火消亡。

它里面的各种碱基会被精简：不表达蛋白质的内含子会被切掉，即使是有功能的外显子也会被选择性地筛选掉，这个过程原始的mRNA（或者叫pre-mRNA）会经历浴火重生，变成成熟的mRNA。

而还有很多mRNA，则是另一个命运：它们会遇到一些比他们小得多的小RNA，比如单链的microRNA，或者双链的siRNA（也就是2006年的诺贝尔生理学或医学奖），这些小RNA会和他们结合，接着mRNA被破坏或者结构发生改变，表达的过程减弱，甚至终止。

非常简单粗暴，但也非常直接有效——这也是为什么2006年双链的小RNA，siRNA和RNA干扰技术就拿到了诺奖，因为这一套方法不仅会导致RNA降解，还能以此开发各种可能的药物，，就是基于RNA干扰的原理。

可以想见，miRNA也会有广泛的应用前景。

siRNA与miRNA：都小，但不太一样

siRNA和miRNA虽然都是在mRNA到蛋白质这个过程中发挥调控作用的，但是却有不少差别：

首先是产生的过程，miRNA和基因类似，会先表达出一段稍微长一点的pre-miRNA，之后在Dicer酶的处理下形成miRNA；而siRNA就不一样了，它本身是一种长链的RNA，在Dicer酶的作用下发生了剪切才形成了小小的片段。

其次就是结构了，siRNA是基于双链RNA剪切形成的，本身一个相对稳定的双链结构，而miRNA则是和mRNA类似的单链结构，主打一个简单快速反应，但是稳定性就差一些。

而它们调控的对象也很不相同，比如siRNA主要通过一对一，精准控制某个mRNA基因，而miRNA（主要在动物中）则是AOE攻击，会广泛地调控上百个mRNA。

这也就使得两种小RNA在调控以及药物设计时的思路很不一样——siRNA主要就是设计成针对特定基因的调控位点，通过准确地影响某个基因，来实现药物治疗；而miRNA则是基于更加广泛的调控功能来设计药物，比如通过影响miRNA的调控过程，来达到一些治疗功能。

miRNA的作用：新药的新角度

2004年，有人发现miRNA和癌症息息相关：大约50%的miRNA位点都落在了癌症易感的基因位点上——而伴随着miRNA越来越多的被发现，大家也越来越证实：miRNA真的和癌症关系很大，而调控关系很复杂。

比如miRNA的调控与身体里的免疫细胞，B细胞的成熟密切相关，而当相关的miRNA（miR-155）发生突变之后，B细胞的发育成熟过程就来了个180度大转弯，成了危害性极强的恶性B细胞，引起白血病。

此外，还有研究发现，miRNA的过程可以有效控制细胞增殖——而细胞增殖恰恰是癌细胞最强大的“武器”，也是癌细胞最显著的特点，大量的细胞增殖形成肿瘤，诱发恐怖的癌症。

这就给科学家一个抗癌的新思路——如果我能通过调控miRNA，一口气控制多个基因的表达改变，是不是就可以控制细胞的增殖，来抑制癌症呢？

2022年，北京大学的研究团队就开发出了一种蛋白质可以调控miRNA的过程，恢复在癌细胞中受到损伤的miRNA调控过程，从而成为了一种新的抗癌新方法。

而类似的新药开发过程还有很多，这也是诺奖的意义之一——奖项的颁布，激发这一领域新的研究新的推动，也许就能在未来给我们带来更多的惊喜。

参考资料：

• Jansson M D, Lund A H. MicroRNA and cancer[J]. Molecular oncology, 2012, 6(6): 590-610.

• https://en.wikipedia.org/wiki/MicroRNA

• Mohr A M, Mott J L. Overview of microRNA biology[C]//Seminars in liver disease. Thieme Medical Publishers, 2015, 35(01): 003-011.

• Qi Y, Ding L, Zhang S, et al. A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency[J]. Cell, 2022, 185(11): 1888-1904. e24.

• Zhang J, Chen B, Gan C, et al. A comprehensive review of small interfering RNAs (siRNAs): mechanism, therapeutic targets, and delivery strategies for cancer therapy[J]. International Journal of Nanomedicine, 2023: 7605-7635.