从前列腺癌模型TRAMP小鼠，来了解一些特殊情况的前列腺癌

有很多朋友好奇我们在研究前列腺癌时，如何使用或者构建动物模型。今天就和大家介绍一种我们常用的小鼠模型TRAMP小鼠，通过这种鼠了解一些特殊的前列腺癌。

前列腺癌常用小鼠模型

常见模型主要包括异种移植模型和基因小鼠模型。

异种移植模型将人前列腺癌细胞或患者来源的肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内，模拟肿瘤在体内的生长和治疗反应。这种方法相对比较经济、简单快速。

基因小鼠模型通过基因工程手段，在小鼠前列腺中特异性表达或敲除特定基因，如SV40 T抗原或Pten，导致自发性前列腺癌的发生，便于研究基因在癌症中的作用。

此外，自发性前列腺癌模型也存在于某些特定的小鼠品系中，这些小鼠自然发生前列腺癌，适用于研究癌症的自然进展。

TRAMP小鼠模型

今天要和大家聊的TRAMP小鼠模型是属于基因小鼠模型，它的大体过程如下：

1. 基因导入

   ：将SV40 T抗原基因通过显微注射技术导入受精卵，由大鼠前列腺素酸结合蛋白（probasin）启动子驱动，使其特异性表达于前列腺细胞中。

2. 繁殖

   ：将转基因受精卵植入假孕小鼠子宫，繁殖出带有该转基因的小鼠。通过杂交繁殖，保持该基因在子代中的传递

3. 抗原表达作用

   ：SV40 T抗原能够失活p53和Rb肿瘤抑制蛋白，破坏正细胞周期调控，导致前列腺细胞的异常增生和肿瘤发生。

那么这个SV40 T抗原具体是怎么起作用的呢？为什么可以导致正常的前列腺细胞癌变？

简单来说就是将这种病毒定点在前列腺中表达，其表达出来的蛋白质就是称为SV40 T抗原，这种抗原在细胞内扰乱了正常细胞的功能，而且还不让细胞启动自毁程序，从而导致细胞癌变，同时这个抗原还能让癌变的细胞增殖更快，快速的生长。

下面是较为专业的解释，有兴趣的可以看一下：

SV40 T抗原源于猿猴病毒40（Simian Virus 40, SV40），一种双链环状DNA病毒，最早在1960年代从亚洲猿猴的肾脏细胞中分离出来。SV40属于多瘤病毒科（Polyomaviridae），其基因组大约5.2 kb，编码少量的几种蛋白，其中最为重要的是大T抗原（Large T Antigen, LT）和小T抗原（Small T Antigen, sT）。

T抗原在细胞内发挥作用的机制可以追溯到其对细胞周期调控的干扰。大T抗原能够与视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）家族成员（如pRb、p107和p130）结合，阻止这些蛋白与E2F转录因子的相互作用。通过释放E2F转录因子，大T抗原激活了许多与细胞周期进程相关的基因，从而推动细胞从G1期进入S期，促进细胞增殖。

大T抗原能够与p53蛋白结合，抑制了p53的转录活性和诱导细胞凋亡的能力。p53是一个关键的肿瘤抑制基因，是一种明星基因，其失活导致细胞能够逃避正常的细胞周期调控和凋亡机制，继续增殖并积累更多的基因损伤。

大T抗原还通过激活细胞内的增殖信号通路，进一步促进细胞转化。它能够与热休克蛋白70（HSP70）和其他分子伴侣相互作用，稳定并激活一些关键的信号转导分子，如c-Src、PI3K和Akt，这些分子在细胞增殖和存活中起重要作用。

小T抗原作为SV40病毒编码的另一种蛋白，主要辅助大T抗原的功能。小T抗原能够结合和抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A），这种磷酸酶在细胞内起到负调控细胞增殖信号的作用。通过抑制PP2A的活性，小T抗原增加了细胞内增殖信号通路的活性，进一步促进细胞的增殖和转化。

P53一种在前列腺癌中比较特殊的基因

我们在回到人类的前列腺癌中来。我们知道人类前列腺癌是一个相对低突变负荷肿瘤，其中P53的突变也不算特别常见，但它在晚期和侵袭性前列腺癌（如较高的Gleason评分）中突变率更高。你可以理解为如果P53突变在前列腺癌患者出现，表明该患者前列腺癌可能恶性程度更高。

另外有一些强家族聚集性的前列腺患者，其P53的突变率也相对较高，也就说那些具有遗传倾向的前列腺癌可能是P53遗传所导致的。有研究表明，携带P53突变的男性患前列腺癌的风险是普通人群的25倍。

另外比较有趣的是P53突变的前列腺癌患者的治疗应需要格外注意电离辐射。

我们知道放疗是前列腺癌中非常常用的一种治疗方式，且对大部分患者效果较好，但是如果该患者携带遗传性P53基因的突变，其实该患者是不适合用放疗的，因为会增加二次患癌的风险。前面介绍过P53是一个抑癌基因，如果该基因突变，那么会导致细胞抵抗癌变能力变低，如放疗本身有一定的风险导致正常细胞癌变，如果刚好该正常细胞中的P53突变，那么该细胞癌变的概率会增高。而遗传性P53突变的前列腺癌患者，除了前列腺细胞中的P53突变以外，其其他细胞的P53也会有问题，因此在放疗的时候产生癌变的概率会增加。