“减肥神药”司美格鲁肽再发力！可停止甚至逆转严重脂肪肝——“减肥神药们”怎么越来越不减肥了

2025 年 4 月 30 日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项重要临床研究：由弗吉尼亚联邦大学医学院、伦敦国王学院等机构开展的全球多中心 3 期试验显示，广泛应用于代谢疾病领域的司美格鲁肽，通过大规模临床验证可有效停止甚至逆转代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。

这项覆盖 37 个国家 253 个试验点的随机安慰剂对照研究，成为首个证实该药物对 MASH 患者具有明确获益的关键证据。

算上该项适应症，截止目前，在全球范围内，诺和诺德对司美格鲁肽布局包括阿尔茨海默病、心血管疾病等超 20 余种适应症，均为较大未满足需求的临床领域，总计临床试验超400余项。

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作为降糖药降生

司美格鲁肽，由丹麦诺和诺德公司研发，是一种新型长效胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RA）。

20 世纪初，英国生理学家 William M. Bayliss 和 Ernest H. Starling 揭示了胰腺、肠道与肠促胰岛素激素之间的联系，GLP-1 因此逐渐成为治疗 2 型糖尿病的重要靶点。但天然 GLP-1 分子半衰期极短，仅 1.5 至 2 分钟，且易被体内的二肽基肽酶 - 4（DPP-4）降解，成药可能性小。

1992 年，多肽鉴定专家 John Eng 与胃肠病科医生 Jean - Pierre Raufman 从吉拉毒蜥的毒液中分离出一种氨基酸序列与 GLP-1 相似的多肽 exendin - 4，它不仅能降低血糖，且效果能持续数小时。

基于 exendin - 4 ，研究人员成功合成了艾塞那肽（exenatide），并将其开发为首个 GLP - 1 受体激动剂类糖尿病治疗药物，在当时药效表现良好，评价颇高。

艾塞那肽的成功激发了其他制药公司开发更有效、更持久的 GLP-1 药物的热情。

诺和诺德就是在利拉鲁肽的基础上，通过化学修饰，对分子结构进行改造，如在天然 GLP-1（7 - 37）基础上，将第 8 位的丙氨酸被 α - 氨基异丁酸（Aib）取代，抵抗二肽基肽酶 - 4（DPP - 4）的降解作用，同时提高与 GLP - 1 受体的亲和力等，最终研发出了半衰期长达 165 小时的司美格鲁肽。

最终，司美格鲁肽注射液于2017 年率先在美国获批上市，之后陆续在欧盟和日本上市，适应症为在饮食控制和运动基础上，作为 2 型糖尿病成人患者的辅助治疗。其通过激活 GLP-1 受体，发挥降低血糖的作用，可刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空等，从而降低血糖水平。

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作为减肥神药华丽转型

不过彼时，作为降糖药物的司美格鲁肽名气平平，毕竟，它甚至都不能作为治疗糖尿病的一线治疗药物，自然算不得人人知晓。

但事实上，在司美格鲁肽仍未获批上市时，研究人员就已发现了一个有趣的现象：接受司美格鲁肽治疗的患者不仅血糖控制良好，体重也出现了显著下降。

2021年3月，医学顶刊之一《NEJM》发布一项全球性大型临床试验 STEP 研究结果，其显示：仅需每周给药一次 2.4mg 司美格鲁肽，肥胖参与者的体重平均下降了 15.3kg，近七成的参与者体重减轻了 10% 以上，降低 15% 以上的人数超一半。

之后，一系列STEP实验研究结果更是给超重或肥胖患者来了一剂“强心针”。

最终，在2021 年 6 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准司美格鲁肽用于肥胖或超重成人的慢性体重管理，3年后，2024 年 6 月 25 日，中国国家药品监督管理局也批准了司美格鲁肽注射液的减肥适应症在中国的上市申请。

要知道，随着工业化和生活方式的改变，肥胖早已成为全球性健康问题，市场需求巨大，有这么一款被官方承认的“减肥药”出现，影响力本就不小。

再加上一些名人的使用，就更是进一步提高了司美格鲁肽的知名度和影响力。2022 年 10 月，特斯拉首席执行官埃隆・马斯克发文称，他一个月内减重 9 公斤，秘诀是定期禁食和使用司美格鲁肽注射剂 Wegovy。据美国晨间新闻栏目《今日秀》统计，截至 2023 年底，美国演艺界和体育界至少 16 位名人承认使用司美格鲁肽减肥。

当司美格鲁肽的减肥疗效被认知和验证、互联网上一系列使用司美格鲁肽的减肥“秘方”传播，该药物销量开始飙升，该药 2024 年全年销售额仅低于K药，距“全球药王”之称仅一步之遥。

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逐步扩大的适应症

回到司美格鲁肽夸张的适应症列表上来，诺和诺德为什么要不断扩充司美格鲁肽的适应症，现在赚得的钱还不够吗？

当然不够，作为一家企业，追求更多利润是肯定的，更何况在市场上，不进则退。唯有不断拓展适应症，才可以使司美格鲁肽在与同类药物的竞争中脱颖而出。

就以减肥药市场举例，当司美格鲁肽的减肥适应症获批后，凭借其良好的疗效和安全性以及各种宣传营销因素，其已占据了较大的市场份额和消费者心智，其他药企的减肥药很难突破其围剿，进入该市场，即使它们的药效更好、亦或是更便宜（替尔泊肽，也即Mounjaro、替西帕肽，在头对头临床试验中，减肥效果打败了司美格鲁肽，但其销售额远远不及司美格鲁肽；国内目前有超10家仿制药企蓄势待发，但实际上，你很难听到它们的名字）。

通过不断增加适应症这一行为，司美格鲁肽能够覆盖更多的疾病领域和患者群体，从而扩大其在其他适应症领域的影响力和份额，最终吃下医药市场中的很大一部分——这是诺和诺德作为药企的追求。

不过司美格鲁肽本身确实也具有这种潜力。

众多临床试验显示司美格鲁肽在不同疾病中的良好疗效和安全性，为适应症的拓展提供了有力支持。

如 SELECT 研究表明，司美格鲁肽显著降低超重或肥胖人群的心血管不良事件风险；FLOW 研究证实在 2 型糖尿病合并慢性肾脏疾病受试者中，标准治疗基础上加用司美格鲁肽可延缓肾损害的进展，并降低肾脏死亡和心血管死亡的风险。

就拿其最新验证的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）有效来说。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（原称非酒精性脂肪肝病，NAFLD），是因肝脏脂肪过度蓄积引发的慢性病症，目前已成为全球最常见慢性肝病之一，在全球及亚洲的患病率近 30%。其重症形式代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），与肥胖、2 型糖尿病及心脑血管疾病紧密关联，脂肪长期堆积可诱发肝脏炎症、纤维化、肝硬化乃至肝癌。

鉴于司美格鲁肽具备减少肝脏脂肪堆积与瘢痕的功效，研究团队将其作为 MASH 潜在疗法展开探究。此前于《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》发表的小规模研究，已证实该药对 MASH 患者的治疗价值。

2021 年 5 月 27 日至 2023 年 4 月 18 日，800 名受试者随机接受每周 2.4 毫克司美格鲁肽注射或安慰剂治疗，并同步进行生活方式干预指导，其中超半数患有 2 型糖尿病，约 75% 存在肥胖问题。

72 周治疗后，司美格鲁肽组 62.9% 的受试者脂肪性肝炎症状缓解，显著高于安慰剂组的 34.3%；肝纤维化改善率为 36.8%，较安慰剂组的 22.4% 更优。此外，司美格鲁肽组肝酶及肝纤维化血液指标改善，体重平均下降 10.5%，远超安慰剂组的 2.0% 。

这表明，每周 2.4 毫克司美格鲁肽治疗，可有效改善 MASH 合并中重度肝纤维化患者的肝脏组织学表现。研究团队指出，鉴于 MASLD 全球发病率攀升，此次研究成果为 MASH 患者带来希望，尽管结论仍需审慎看待，但司美格鲁肽有望成为治疗晚期肝病的有力手段。

后续，团队还将对来自 37 国近 1200 名受试者开展为期五年的跟踪研究，进一步评估该药对肝脏长期并发症的影响。

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作为老对手

作为司美格鲁肽的老对手，礼来的替尔泊肽动作如何呢？

2024年5月21日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，礼来穆峰达®（替尔泊肽注射液）获批上市。

两月不到，2024年7月19日，替尔泊肽（Tizepatide）获批作为减肥药在中国上市，用于在低热量饮食和增加运动基础上改善成人肥胖或伴有至少一种体重相关合并症的超重患者长期体重管理。

据悉，替尔泊肽在获批降糖及减重适应症后，也在积极拓展治疗领域，截至 2024 年 12 月，礼来已针对替尔泊肽布局了 9 种适应症，包括MASH、心血管疾病、慢性肾病及睡眠呼吸暂停综合征等，全球相关临床试验数量达 95 个。

已有的实验结果包括：

· 心力衰竭：2024 年 11 月，礼来向全球监管机构递交替尔泊肽治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者的适应症上市申请。其 SUMMIT III 期临床研究显示，与安慰剂相比，替尔泊肽降低心力衰竭事件风险达 38%，降低因心力衰竭住院风险达 56%。

· 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）：2024 年 9 月 15 日，替尔泊肽注射液新适应症上市申请在中国获受理，推测本次申报上市的适应症可能是改善中重度阻塞性睡眠呼吸暂停 OSA 肥胖患者的打呼情况。

· 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：据公开报道，礼来在 2023 年度财报电话会上提到，替尔泊肽在代谢功能障碍相关脂肪肝炎（MASH）的 II 期临床中表现出优异疗效。

写在文末

当 GLP-1 类药物在更多慢性疾病领域中展现出显著疗效后，减重适应症反倒逐渐退居次要地位，当然，这不是对体重管理重要性的否定。在代谢性疾病的治疗体系中，减轻体重始终是稳固根基的关键举措，不可或缺。

而从更高的疾病治疗价值维度考量，若此类药物能为复杂难治性疾病带来突破性治疗进展，无疑将极大改写现有医疗格局。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

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