安徽
公元前205年初，利用田荣在齐地起兵，余与赵王歇大战张耳的机会，汉军趁机越过了秦岭，平定了关中地区。看到自己分封的雍、塞、翟三王被刘邦相继消灭，项羽感到非常不满，随即开始部署人马，准备与刘邦展开大战。关键时刻，已经正式效命刘邦的张良再次帮助汉军暂时摆脱了危机，他写信给项羽，表示刘邦占领关中地区本来就是楚怀王的命令，并没有违背先前的盟约，如今汉王已经得偿所愿，汉军保证不会再继续向东进军了。为了把祸水引向别人，张良还把齐国与赵国打算联手对抗西楚的计划主动告诉了项羽。
刘邦究竟是否会东进，项羽不得而知，但近在咫尺的齐国不服自己是明摆着的事实，为了教训第一个挑战自己的田荣，项羽决定率军北上，为了稳操胜券，项羽希望英布能与自己一起北上。然而英布称病不出，只派手下率领几千兵马前去，项羽从此开始怨恨英布，双方的关系自此貌合神离。尽管缺少盟友的支持，但齐军依旧不是项羽的对手，楚军很快就击败了齐军主力，田荣兵败逃亡，被百姓所杀。
田荣本是残暴之人，他兄弟几人最先在齐地反秦，本是有功之臣。然而在田儋战死之后，因为齐国人拥立前齐王之弟田假为新齐王，没有随他的心愿，他便赶走了齐王，并逼迫楚、赵等国杀了逃亡的田假等人。项羽重新分封之后，田荣的侄子畏惧项羽的势力，放弃齐王封号，前往新封地继位，田荣便杀了自己的侄子。这样残暴之人被项羽推翻本是顺应民心，项羽完全可以利用民心，扶持新的齐王上位，从而在自己的后方拥有一个可靠的盟友。然而项羽就是项羽，他的思维与普通人显然不同。楚军在齐地杀烧掳掠，大失民心，激起了齐地百姓的激烈反抗。这让众多诸侯开始公开支持刘邦，西楚面临的形势迅速恶化。
趁着项羽深陷齐国战争泥潭的机会，刘邦会同五路诸侯联军，共56万人东进伐楚。刘邦先是给被项羽暗杀的义帝发丧，然后再号召全军讨伐项羽。得知刘邦公然起兵讨伐自己，项羽倒也不慌不忙，他留下众部将继续进攻齐国，亲自率领精兵3万疾驰南下。当时刘邦等众诸侯已经攻占了项羽的都城彭城，联军虽然谈不上是乌合之众，但是由于人数众多，难免轻敌冒进，进入彭城之后就忙着饮酒作乐。
趁着刘邦陶醉于胜利，戒备松懈之际，率军绕至彭城以西，阻断了汉军西撤的路线，并于次日清晨时发动突然袭击，大战进行到当日中午，一片慌乱之中汉军被打的丢盔弃甲，十多万汉军被楚军杀死。刘邦不得不撤出彭城，楚军紧追不舍，一直追击至灵壁（今安徽灵璧县）以东的濉水，汉军相互拥挤、践踏，加上楚军追杀，十余万汉军掉入濉水，甚至阻塞了河水的流淌。
在向西逃跑的过程中，刘邦帝王的冷酷与无情暴露无遗，为了尽快逃离险境，刘邦丢下了包括吕后和太公在内的家眷，路上遇到了儿子刘盈与女儿鲁元公主，刘邦甚至都不愿意让他们与自己一起驾车逃跑，多次想要把儿女踢下马车，避免人多减慢了马车的速度。幸亏驾车的滕公夏侯婴多次保护，而且告诉刘邦少两个人不会让马车的速度快多少，两个孩子这才幸免于难。当然，这段历史是否真实不得而知，或许只是司马迁为了恶心一下刘邦，道听途说或者杜撰出来的故事，那就另当别论了。
彭城一战，不仅让汉军损失惨重，也直接改变了楚汉战争的进程。刘邦第一次在战场上尝到了项羽的厉害。然而比打了败仗更让他窝火的是，刚刚站队自己的众多诸侯很快就再次投靠了项羽。转瞬之间，汉军似乎又显得孤立无援。然而项羽最大的失误就在于把战略要地关中留给了自己的对手，凭借着关中地区的险要位置，加上巴蜀与关中的农业基础与人力资源，在众多朝臣的共同努力下，刘邦很快就稳住了阵脚，再次开始了新的争夺，然而有鉴于第一次惨败的教训，刘邦也重新调整了对策。
刘邦似乎不再相信自己能独当一面对抗项羽，想要消灭项羽，就必须联络各路诸侯王，建立统一战线。这也就意味着，汉初必然会形成众多异姓王的格局。与此同时，对于自己的指挥能力，刘邦也有了自知之明，他将战争的指挥权更多的交给了带兵多多益善的韩信。此外，刘邦将张良的阳谋与陈平的阴谋相结合，明里暗里的与项羽开始了新的对抗。
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