大象为何很少罹患癌症？

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利维坦按：

按理说，体型越大、寿命越长的动物，其体内细胞数量越多、细胞分裂次数越多，罹患癌症的概率应更高。但现实却相反：像大象、鲸鱼这样的大型动物，癌症发病率反而低于人类甚至小型动物。比如一些鲸鱼（如弓头鲸）基因组中有许多与DNA修复相关的基因发生了扩增或变异，使得它们在处理DNA损伤时更高效。和大象一样，一些鲸鱼也拥有某些肿瘤抑制基因的额外拷贝或增强版。这些基因可以在细胞出错或突变时启动细胞凋亡或修复机制，防止癌细胞发展。

大象很少患癌。这一事实几十年来一直吸引着科学家的关注。而且，事实证明，在动物王国中，不止大象拥有天生的抗癌能力。

早在1977年，英国流行病学家理查德·佩托（Richard Peto）就注意到了一个令人惊讶的现象：不同物种的癌症发生率并不符合常理。他意识到，从理论上讲，体型庞大、寿命较长的物种应该比体型小、寿命短的物种更容易患癌。原因很简单：它们体内的细胞数量更多，在其一生中发生随机致癌突变的概率也更高。然而，他在已有的数据中发现，事实并非如此——这一发现后来被称为“佩托悖论”（Peto’s Paradox）。

在过去10年里，研究人员开始揭示某些动物（如大象和鲸鱼）为何能够违背佩托的预测，展现出异常的癌症抵抗力：它们的癌症发病率远低于根据其体型和寿命所预期的水平。例如，大象拥有额外拷贝的肿瘤抑制基因，这使得它们的细胞在检测到异常时，能够迅速触发细胞死亡机制，从而有效预防癌变。

研究人员表示，探索不同动物进化出的天然抗癌机制，其最终目的是帮助人类找到更有效的癌症治疗或预防策略。不过，直到最近，科学家对整个生命树上不同物种的癌症情况仍知之甚少。那么，是否还有其他物种隐藏着抗癌的秘密？

某些蛇类的癌症发病率出乎意料地高。

“进化已经经历了数亿年的试错过程，远胜于当今任何一位科学家在破解癌症抵抗机制方面的研究。”犹他大学（University of Utah）儿科肿瘤学家兼癌症研究员约书亚·希夫曼（Joshua Schiffman）如此说道。

如今，两支研究团队分别建立了迄今为止最大规模的数据集，涵盖了爬行动物、两栖动物、鸟类和哺乳动物等多个类群的癌症患病情况。第一支研究团队由进化生物学家、基因组学专家和临床医生组成，他们与动物园的兽医和病理学家合作，收集了来自美国和伦敦多家动物园的动物尸检记录，最终整理出一个包含16,049只动物、292个物种的数据集。

第二支研究团队则专注于欧洲动物园的数据，他们汇总了9,631份类似的动物尸检报告，涵盖1,030个物种。所有经过认证的动物园都会对死亡动物进行尸检，以确定死亡原因。这意味着研究人员可以准确得知研究期间所有死亡个体中哪些患有癌症，从而可靠地估算不同物种的癌症患病率。

此外，动物园里的动物不会像野生动物那样因感染疾病、饥饿或捕食而死亡，这使得数据更能反映物种在无外部压力影响下的癌症易感性。“因此，这项研究真正揭示了癌症易感性的基础生物学机制。”加州大学圣塔芭芭拉分校（University of California, Santa Barbara）进化生物学家、该研究的合著者艾米·博迪（Amy Boddy）解释道。 该研究发表在《癌症发现》（ Cancer Discovery）杂志上[1]。“不同物种的癌症发生率是多少？是什么因素导致了这些差异？”

科学家们特别关注两个极端：癌症发病率极低的物种，以及癌症发病率极高的物种。对于癌症罕见的物种，它们进化出了哪些抗癌机制？对于癌症高发的物种，又是什么让它们更容易患癌？这些问题的答案，或许能为人类抗癌研究带来新的突破。

首先，研究人员想要弄清楚：佩托悖论是否成立？

当亚利桑那州的研究人员分析体型大小与癌症发生率之间的关系时，他们发现，每当生物体重增加十倍，其癌症风险仅上升2.1%——这一结果总体上与佩托悖论相矛盾。

“尽管我们的研究发现体型确实可以作为癌症的一个正相关预测因子，但这仍然是有悖常理的，因为这些大型动物的癌症发生率远低于预期。”该研究的第一作者、亚利桑那大学博士后研究员扎卡里·克朗普顿（Zachary Crompton）解释道。

在所有研究的物种中，在死亡时被发现患有癌症的动物占比平均约5%。由于动物园环境能保护动物免受天敌捕食，大多数动物最终会因年老而死亡。但真正吸引研究人员注意的是那些癌症发病率的极端案例——海豚、普通鼠海豚和黑脚企鹅的癌症发生率最低（均低于2%），而雪貂的癌症发生率却极高（高达63%）。

不幸的啮齿动物：研究中的大多数动物的癌症发病率约为5%。但研究人员对异常值特别感兴趣，比如雪貂。雪貂的癌症发病率最高，达到63%。© IshaniShutter / Shutterstock

如果说佩托当年研究的是大象，那么现在的研究则涵盖了更多的动物，并帮助科学家找到更多具有超强抗癌能力的物种。犹他大学分子生物学家丽莎·阿贝格伦（Lisa Abegglen）表示：“我们发现了一些以前可能无人知晓的抗癌动物，这令人兴奋，因为目前还没有研究人员深入探索它们的抗癌机制。”

在欧洲的研究中[2]，领西貒（也俗称为臭鼬猪）、家山羊和巴塔哥尼亚豚鼠（看起来有点像兔子）被认为是癌症发生率最低的哺乳动物。研究发表在bioRxiv预印本平台上。此外，鸟类和龟类的癌症发生率最低（均低于1%）。然而，某些蛇类的癌症发生率却出人意料地高，比如菱纹响尾蛇的癌症发生率高达29%。

科学家们仍处于抗癌研究的初期阶段。“与自然界所有野生物种相比，我们目前掌握的数据仍然非常有限，”纽约州立大学水牛城分校（SUNY Buffalo）进化生物学家、第二项研究的负责人之一文森特·林奇（Vincent Lynch）提醒道，“我们仍处于基础研究阶段，这就像化学家当年整理元素周期表一样。我们首先要确认，这种癌症分布模式是否真实存在？如果确实存在，我们是否可以像排列元素那样，将物种进行分类，从而发现它们的共同特征？”这些基础观察可以为科学家指明未来的研究方向，例如哪些物种的基因组可能隐藏着抗癌的秘密。

目前，进化基因组学家已经开始分析低癌症发病率动物的基因组，寻找可能有助于癌症抵抗的关键基因。但目前的研究仍只是初探。 例如，研究表明，大象拥有额外拷贝的肿瘤抑制基因p53，这可能是其抗癌能力的关键因素。然而，大象的抗癌机制绝不仅仅依赖于p53。林奇和他的同事雅各布·鲍曼（Jacob Bowman）近期发现，大象体内有大约500个正在快速进化的基因，其中许多都涉及细胞凋亡（apoptosis）途径，而细胞凋亡是一种有序的、非炎症性细胞死亡方式，有助于清除受损细胞，从源头阻止癌变[3]。

有趣的是，林奇的研究团队发现，某些基因的“丢失”也可能在有利性状的进化过程中发挥重要作用。他们在大象、蹄兔（hyraxes）和海牛（这些物种的癌症发生率极低）身上发现了基因丧失。这些丧失的基因主要与坏死（necrosis）相关，而坏死是一种会引发炎症的细胞死亡方式，与恶性肿瘤和癌症转移密切相关。

林奇推测，正是因为这些动物丢失了与坏死相关的基因，同时扩增了细胞凋亡相关的基因，它们才避免了炎症性坏死导致的衰老和癌症转移，并更依赖于无炎症的细胞凋亡方式。

加拉帕戈斯巨龟体型巨大、寿命极长，但癌症发生率却极低。© Zoo Barcelona

英国诺丁汉大学（University of Nottingham）进化生物学家、欧洲研究的联合负责人伊莱妮亚·基亚里（Ylenia Chiari）专门研究乌龟类动物。她指出，某些龟类（如加拉帕戈斯巨龟）体型巨大、寿命极长，但癌症发生率却极低。不过，在分析这些龟类的基因组时，她的研究团队并未发现额外拷贝的p53基因。这表明，不同物种可能通过不同的进化途径实现抗癌能力[4]。“不存在单一的抗癌解决方案适用于所有物种，”基亚里表示，“这正是生物多样性的美妙之处。”

在犹他大学，科学家们正在利用从动物园动物研究中获得的一些假设进行实验，该校拥有一个名副其实的“诺亚方舟”动物细胞库——也就是在培养皿中培养的基因相同的细胞系。

分子生物学家阿贝格伦（Lisa Abegglen）和儿科肿瘤学家约书亚·希夫曼维护着超过2,000种独特的细胞系，这些细胞源自150多种动物的组织，建立了一个庞大的生物样本库，可用于探索不同动物的癌症防御机制。这些细胞系的来源是动物园动物死后的尸检，研究人员在尸检过程中收集细胞并进行培养。

动物抗癌的主要方式之一，是检测DNA损伤，并迅速触发细胞死亡，以防止携带突变DNA的细胞存活并失控。因此，检测并响应DNA损伤的能力可能是动物癌症抵抗力的重要因素。研究人员推测，癌症发生率低的动物可能更擅长清除突变细胞，而癌症高发的动物可能缺乏这种能力。

为了验证这个假设，阿贝格伦选取了15种不同的动物细胞系，其中一些来自癌症高发物种，另一些则来自癌症低发物种，并测试它们对DNA损伤的反应。

科学家们原本预期，癌症抗性强的物种在遭受DNA损伤时，会迅速触发细胞凋亡，而癌症易感物种则不会对DNA损伤作出强烈反应。为此，研究人员使用电离辐射和化疗药物阿霉素（doxorubicin，两者都会损伤DNA）来观察细胞的反应。然而，研究结果却出乎意料——研究人员并未发现癌症发生率与细胞触发死亡能力之间存在明确的关系。阿贝格伦表示：“这表明，癌症防御机制并没有一个普遍适用的单一模式。”

“在脊椎动物中，并不存在单一的癌症抑制模式，”进化生物学家艾米·波迪表示，“令人兴奋的是，自然界已经进化出了多种不同的抗癌机制。”这些癌症抵抗机制可能会带来新的治疗策略，帮助人类开发抗癌疗法。

希夫曼领导着一家名为Peel Therapeutics的生物技术初创公司，该公司正致力于利用大象的p53基因开发癌症疗法，用于人类癌症治疗。

动物园动物的研究只是一个开始，未来可能会带来更多令人惊讶的发现。“我们之所以能发现大象、裸鼹鼠和鲸鱼的抗癌能力，是因为它们本身就很特殊，”进化生物学家文森特·林奇表示，“但那些不那么显眼的‘非主流’物种呢？它们可能隐藏着更有趣的抗癌秘密。”

参考文献：

[1]aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/15/1/227/750844/Cancer-Prevalence-across-VertebratesCancer-across

[2]www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.12.499088v3.full.pdf

[3]www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.27.582135v1

[4]academic.oup.com/gbe/article/13/12/evab244/6430984

文/Viviane Callier

译/tim

校对/tamiya2

原文/nautil.us/why-elephants-rarely-get-cancer-1197030/

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