失眠的时候大脑内部发生了什么？

其实人类的大脑内存在控制睡眠的开关。 失眠，正是这个开关出了问题。

对于拥有良好睡眠的人来说。

晚上能自然地入睡，早上能自然地觉醒。

入睡和觉醒，并不是凭空发生的。

而是由大脑内的一个跷跷板系统（flip - flop switch）所控制 。

觉醒跷跷板

跷跷板的左边对应的是促眠系统（Sleep-Promoting System） 。

涉及的大脑结构，主要为大脑腹外侧视前区（VLPO），即其扩展区（eVLPO）。

右边对应的是觉醒系统（wake-promoting System） 。

涉及的大脑结构，主要为蓝斑（LC）、下丘脑结节乳头体核（ TMN）、中缝核（Raphe）等。

大脑觉醒过程

当清晨来临，食欲素（ORX）等睡眠调节因子打开觉醒系统，促眠系统受到抑制，跷跷板左低右高，神经冲动从脑干及后下丘脑向整个前脑发送，最终唤醒整个脑区。

入睡跷跷板

而当夜晚睡觉时，促眠系统激活，觉醒系统受到抑制，同时食欲素（ORX）等因子也减少释放，觉醒系统关闭，跷跷板左高右低，发送到前脑的信号受到抑制，整个脑区进入睡眠状态。

大脑入睡过程

人失眠，正是这个跷跷板的平衡出了问题。

觉醒和促眠是两个复杂的系统，它们的激活和抑制，涉及多种神经递质和睡眠调节因子，食欲素（ORX）正是其中之一。

主要作用于觉醒系统的有：去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、食欲素、5-羟色胺 主要作用于促眠系统的有：γ氨基丁酸（GABA）、腺苷、甘丙肽、前列腺素D2、黑素浓集激素。

这么多的物质，要维持平衡和稳态，其实并不容易。

当你因为昼夜失调，以及长期面对压力、焦虑，以及滥用药物、咖啡因、尼古丁、酒精等，都可能导致觉醒-促眠系统出现问题，致使失眠的发生。

例如，腺苷便是一种关键促眠因子。

当人处在清醒状态时，神经元中含有较少的腺苷，但随着清醒状态的持续，腺苷会在神经元突触中不断积累。

腺苷与腺苷受体的结合，会产生相应的细胞反应，从而作用于中枢神经系统，增加睡意。

腺苷往往作用在多个脑区，但主要作用在前脑基底部。

在睡眠过程中，大脑会不断清除腺苷，睡意便会逐渐减少。当恢复至清醒状态的水平，便会引发觉醒 。

咖啡之所以有提神作用，便是因为其所含的咖啡因，能够阻断结合位置来阻止腺苷受体的激活 。

然而长期依赖咖啡熬夜的人群，可能因为腺苷-促眠系统紊乱，从而导致失眠的发生。

正是因为失眠源于这些物质的失衡，所以与觉醒和促眠相关的调节因子，理论上都能促醒和促眠。

失眠药的原理，也正是源于此，主要分为作用于觉醒系统和促眠系统两大类。

作用于促眠系统的，主要为GABA能系统抗失眠药，又分成苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类。

作用于觉醒系统的则有多种，主要为食欲素系统、组胺系统、5-羟色胺系统等抗失眠药物。

也即，在这两大类下，可以再细分出五种抗失眠药物。

再加上专门调节昼夜节律的褪黑素，常用的失眠药，实际有六种。

六种失眠药各有优劣，接下来一一介绍。

由于褪黑素与其中五种抗失眠药的原理不同，先来介绍。

褪黑素并不直接作用于跷跷板系统的左右升降，而是相当于一个时钟。

每当夜晚降临，视交叉上核（SCN）接收到的光信号减弱，便会促使松果体（pineal body）分泌褪黑素，促进睡眠。

褪黑素的作用，相当于告诉大脑现在到了晚上，应该睡觉了。

它并不直接驱动觉醒－促眠系统，而是通过受体MT1和MT2间接影响睡眠和觉醒 。

所以它对倒时差、轮班的效果非常好，但对觉醒系统内部的过度兴奋影响甚微，无法直接解决「入睡困难」或「夜间觉醒」等典型失眠问题的根源。

除此之外，对于压力、焦虑、抑郁等非光照周期引起的失眠，褪黑素也无能为力。

即便是阳光节律失衡导致的失眠，效果略好一点的也是褪黑素受体激动剂 ，而不是直接服用褪黑素。

其他五种失眠药，虽然是直接作用于觉醒－促眠系统，同样各有优劣。

GABA是大脑内最基本的抑制性神经递质之一，GABA能系统抗失眠药直接增强该通路，往往具有入睡快、效果强的优点。

其中苯二氮䓬类容易出现依赖、耐受，甚至发生断药反跳性失眠。非苯二氮䓬类因改变了结合位点，虽然副作用更轻微，但依旧有成瘾及次日嗜睡的风险。

抗组胺药则是通过阻断抗组受体（也是通常抗过敏药的原理）来促进睡眠，但却具有耐受发展快、清晨困倦明显的缺点，所以通常不推荐长期使用。

作用于5-羟色胺系统的失眠药则往往同时也是抗抑郁药（但不是所有抗抑郁药都是失眠药），它更加适用于焦虑/抑郁症患者，虽然普通失眠患者也能使用，但可能需要更多的评估和专业医生的建议。

食欲素系统失眠药，则因没有以上药物的缺点，成为近年来的重点开发对象之一。

食欲素由下丘脑分泌，同时具有促进食欲、觉醒，以及能量代谢等的作用 。

它不仅自身具有A和B两种类型 ，还具有两种不同的受体，OX1和OX2。

其中食欲素A对两种受体的亲和力大致相等，食欲素B则更容易与OX2结合。

作为一种觉醒因子，食欲素不仅能直接作用于觉醒系统，还可以影响其他觉醒、促睡因子，从而进一步影响清醒和睡眠。

自从2000年前后，食欲素被发现具有调节睡眠的作用后 ，进入21世纪生物医药界便积极开发食欲素拮抗剂药物，以用于失眠、睡眠障碍等的治疗。

根据针对受体的不同，食欲素拮抗剂主要分成三种：

OX1抗结剂、OX2抗结剂，以及双抗结剂。

作为一种食欲素系统的双抗结剂，达利雷生（Daridorexant） 可同时与OX1、OX2作用。

其绝对生物利用度达到61% ，给药后1~2小时便可达到峰值 ，具有起效时间快，可显著快速促眠的特点。

同时它的半衰期却很短，最短只有8小时（食欲素类药物中最短） ，第二天没什么残留，有利于白天保持高度清醒和警觉，从而不影响一天的学习和工作。

一篇涉及七项随机对照试验，2425名参与者的综述研究显示 ：

对于入睡困难或睡眠维持困难的患者，相比起安慰剂，盐酸达利雷生片具有显著效果。

依据文献的研究数据可以看出，与基线相比，服用1个月后，患者的入睡后觉醒（WASO）明显减少，持续睡眠潜伏期（LPS）也显著缩短，同时总睡眠时间（TST）更是的到了大大的增加 。

连续服用3个月，效果得到维持，并进一步改善。

实验组的不良事件发生率，也仅略高于安慰剂。

主要为头痛、嗜睡、疲劳 ，而不会出现戒断、依赖、以及断药反跳性失眠 。

可以看出，相比起更容易产生物质依赖、嗜睡，甚至引起睡眠恶化的GABA能等其他系统的药物 ，盐酸达利雷生片具有独特的优势。

且由于不减少深睡和快速眼动睡眠（REM），更接近生理睡眠，主观体验自然，因此它也更适合长期使用。

自从2022年达利雷生先后从美国、欧洲上市以来，它的积极效果，便受到越来越多失眠人群的欢迎。

近年来针对中国人的临床试验也表明，对它能显著改善中国失眠人群的客观、主观睡眠质量 。

因此它最终引入中国，于2025年6月17日，由国家药品监督管理局 (NMPA) 批准上市 。

相信，作为全球新一代的失眠药，它将能拯救越来越多中国人的睡眠。

人生短短八十年，睡眠便占了1/3。

好的睡眠，从来都是人生最重要的事情之一。

• 本内容为医疗科普信息分享，不构成任何形式的医疗建议、药物推荐、诊断或治疗方案。个体健康状况存在差异，如您有具体健康问题，请务必及时咨询专业医生或前往正规医疗机构就医。

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