人工智能在抗体设计领域带来的新突破

蕾切尔・布拉齐尔 | 撰文

潘展 | 编译

单克隆抗体是一类极具潜力的药物，它能选择性识别并结合特定的药物靶点。

据统计，目前所有新获批药物中约20%属于这一类别，像治疗类风湿关节炎的阿达木单抗、治疗乳腺癌的曲妥珠单抗等重磅药物，已惠及全球数千万患者。

抗体药物发展历程，图源：Genscrip

传统抗体药物设计方法周期长、难以覆盖所有靶点、副作用难控制等痛点。人工智能（AI）技术的崛起正从根本上改变抗体药物的设计范式。

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从头设计：打破传统研发的随机困境

传统抗体药物设计主要依赖两种方法：一是杂交瘤技术，利用动物免疫系统产生抗体后再进行人源化改造；二是合成数十亿种分子并通过高通量筛选寻找有效结合靶点的抗体。这两种方法流程繁琐，且筛选结果具有极大的随机性，最终能满足所有药物标准的抗体寥寥无几。

AI技术的出现，让抗体的“从头设计”（de novo）成为可能。这种设计模式无需依赖现有抗体信息，仅通过输入靶点信息，就能在计算机中直接构建出可与靶点结合，且具备适宜物理、化学特性的全新抗体。

韩国Galux公司通过生成式AI引擎，从头设计成功开发出针对六个不同靶点的抗体。Nabla生物公司的测试数据显示，其AI模型设计的100种抗体中，有1到10种能命中靶点，命中率比传统方法高出数个数量级。Absci公司在没有已知结合物的靶点从零开始设计抗体，仅需少量优化就能达到预期的产品属性。

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降低副作用，提升治疗安全性

抗体药物的副作用问题一直是临床应用的重要挑战，尤其是癌症免疫疗法，常因无法精准区分癌细胞和健康细胞而产生脱靶效应。即使是靶向抗体，也可能因肿瘤外效应，引发严重不良反应。AI通过精准筛选和协同优化，为解决这一问题提供了有效路径。

伦敦LabGenius公司采用生成式AI设计复杂的多特异性抗体，这类抗体可与两个或多个靶点结合，能更精准地标记肿瘤细胞。该公司的AI平台结合自动化高通量实验，能实现所有期望特性的协同优化。其开发的T细胞衔接器抗体，可引导T细胞精准摧毁肿瘤细胞，有效降低肿瘤外效应。这一研发流程通过AI设计-实验测试的迭代闭环，经过四轮循环（每轮六周）就能筛选出最佳候选药物，该公司计划于2026年提交相关研究性新药申请。

Galux开发的靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗体，通过AI从头设计，能精准识别癌细胞特有的突变型EGFR，而不与正常细胞的EGFR结合。突变蛋白与正常蛋白仅相差一个氨基酸，这一成果充分展现了AI设计的超高选择性，能最大限度减少药物的毒副作用。

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攻克不可成药靶点难题

在药物研发领域，存在大量“不可成药”靶点，这类靶点多为G蛋白偶联受体（GPCRs）、离子通道等跨膜蛋白，它们参与细胞信号传导，约占所有药物靶点的60%。由于这些蛋白不具有可溶性，传统高通量体外测试无法筛选出靶向抗体，长期以来成为药物研发的“禁区”。AI技术凭借强大的结构建模和预测能力，正逐步打破这一禁区。

AI能设计出识别蛋白质上极小作用区域的分子，这是攻克不可成药靶点的关键。Absci与加州理工学院的合作成果印证了这一点，他们通过AI设计出靶向艾滋病病毒（HIV）caldera区域的抗体。该区域位于病毒蛋白的深裂隙中，天然免疫系统无法产生针对它的抗体，传统方法多次尝试均告失败，而AI设计的抗体能成功结合这一区域，且对多种HIV亚型有效，为多变异株疫苗研发奠定了基础。

Nabla成功设计出首个能与Claudin-4（CLDN4）和CXCR7这两种癌症相关膜结合靶点结合的分子。其联合创始人苏尔吉·比斯瓦斯（Surge Biswas）表示，AI能精准控制抗体与靶点的结合位置，甚至可设计抗体与靶点的特定原子结合，这种精准性是传统方法无法企及的。

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加速药物研发进程

传统抗体药物研发周期漫长，从靶点发现到进入临床试验平均需要五年半时间。AI通过全面审视设计空间、聚焦最优序列，大幅缩短了研发周期。

Generate Biomedicines公司基于现有哮喘治疗抗体替泽普单抗优化设计的GB0895抗体，通过AI提升了亲和力并延长了半衰期，使给药周期从每月一次延长至每六个月一次，极大提升了患者用药便利性。目前，该药物已进入I期临床试验阶段。

Absci首款治疗炎症性肠病的抗体药物ABS-101，仅用两年时间就推进到临床试验阶段，远低于行业平均年限。该公司创始人肖恩·麦克莱恩（Sean McClain）解释，AI模型的优势在于能同时优化抗体的可开发性、低免疫原性、高稳定性等多种类药特性，避免了传统研发中反复优化的繁琐流程，从而实现研发效率的质的飞跃。

Saira治疗公司采用的“协同进化”方法，将机器学习设计与实验数据生成相结合，随着模型不断完善，所需的研发迭代次数越来越少，进一步提升了研发效率。

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AI引领抗体药物的全新未来

尽管目前尚无AI设计的抗体获得监管机构批准，但这一领域的发展速度令人瞩目，众多科技巨头纷纷投入巨资，推动技术不断突破。行业普遍认为，AI在抗体药物设计领域的应用尚处于早期阶段，但潜力巨大，有望在五年内部分取代传统抗体设计技术。

同时，科学家正在利用AI建模生物学过程。Saira发布的包含800万个不同细胞的单细胞RNA测序数据的模型，为构建虚拟细胞、寻找新靶点和测试抗体设计奠定了基础。

当前，复杂多特异性抗体的一次性从头设计仍面临挑战，诸多公司正在持续推进研究。Galux首席执行官赵锡表示：“那些我们曾经近乎梦想的事情正逐渐成为现实。”

未来，在AI的赋能下，抗体药物正朝着更安全、更有效、更便捷的方向发展，为全球患者带来新的希望。

https://pharmaceutical-journal.com/article/feature/designed-by-ai-the-future-of-antibody-drugs

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