《实习医生格蕾》男星确诊渐冻症：Nature最新研究让神经细胞再生成为可能

Eric Dane需要24小时护理。

这位因《实习医生格蕾》而家喻户晓的男星，在2025年4月确诊ALS（肌萎缩侧索硬化症，俗称”渐冻症”）后，逐渐失去了控制身体的能力。他的前妻透露，他现在需要全天候的医疗团队照顾。

但就在2025年10月3日，Nature Neuroscience发表了一项突破性研究：以色列特拉维夫大学的科学家找到了ALS的一个关键机制——肌肉和神经之间的”通讯”中断了。

更令人震撼的是：当他们用RNA疗法修复这个通讯，神经细胞不仅停止退化，甚至开始再生。

这是医学史上首次在ALS中观察到神经再生。

白话版摘要

问题：ALS（渐冻症）是一种致命的神经退行性疾病，患者从确诊到死亡平均只有2-5年。目前几乎无法治疗，全球每年约有45万人患病。

方法：特拉维夫大学领导的国际团队，通过研究ALS患者的神经活检和小鼠模型，发现了肌肉向神经传递的一种关键分子——microRNA-126（miR-126）——在ALS患者中显著减少。他们用RNA疗法补充这个分子。

发现：在人类细胞和ALS小鼠模型中，补充miR-126后，TDP-43蛋白聚集（ALS的标志性病理改变）减少了，神经肌肉接头（NMJ）恢复了功能，神经细胞停止退化甚至开始再生，小鼠的运动功能衰退延缓了。

意义：这是首次发现肌肉→神经的”通讯中断”是ALS的关键机制之一，也是首次用RNA疗法在ALS中实现神经再生。这可能适用于97%以上的散发性ALS患者（不只是特定基因突变的患者）。但这还是早期研究，距离人体临床试验至少还需3-5年。

注意：这不是推荐患者自行尝试任何未经批准的疗法。所有治疗决策应咨询神经科或ALS专科医生。

一、ALS是什么？为什么被称为”绝症中的绝症”？ 渐冻症：一个逐渐失去自己的过程

ALS（Amyotrophic Lateral Sclerosis），中文名”肌萎缩侧索硬化症”，因为患者会逐渐失去运动能力，就像被”冻住”一样，所以俗称”渐冻症”。

疾病进程通常是这样的：

·早期：手指无力、走路不稳、说话含糊

·中期：四肢肌肉萎缩、吞咽困难、呼吸费力

·晚期：全身瘫痪、无法说话、依赖呼吸机

·终末期：呼吸衰竭死亡

最残酷的是：患者的意识始终清醒。他们能清楚地感受到自己的身体一天天失控，却无能为力。

图1：ALS疾病进程时间线。从早期症状（手指无力、走路不稳）到晚期完全瘫痪，平均生存期2-5年。数据显示各阶段的生存率递减。

冰冷的数字

·发病率：全球每10万人中有2-3人患病，每年新增约45万病例

·生存期：从确诊到死亡平均2-5年，只有10%的患者能活过10年

·死亡率：5年生存率约20%

·治疗现状：目前FDA批准的4种药物（riluzole, edaravone, AMX0035已撤市, tofersen），只能轻微延缓病程，无法治愈

为什么这么难治？

传统观点认为，ALS是运动神经元（控制肌肉运动的神经细胞）逐渐死亡导致的。但为什么神经元会死亡？有多种理论：

1.蛋白质聚集理论：TDP-43等蛋白在神经元中异常聚集，导致细胞功能障碍

2.兴奋性毒性：谷氨酸过度释放，神经元”过度兴奋”而死亡

3.线粒体功能障碍：细胞的”能量工厂”出问题

4.免疫炎症：神经胶质细胞过度激活，攻击神经元

但这些理论都无法完全解释ALS，治疗效果也不理想。

直到2025年，Nature Neuroscience的这项研究，提出了一个全新的视角：问题可能不只在神经元本身，而在肌肉和神经的”对话”中断了。

二、Nature突破性发现：肌肉和神经的”致命断链” 研究设计

研究团队：特拉维夫大学Eran Perlson教授领导的团队

研究对象： - ALS患者的外周神经活检样本 - SOD1突变的ALS小鼠模型 - 人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经-肌肉共培养系统

研究方法： - 神经病理学分析（检测TDP-43蛋白聚集） - 微生物组测序（检测miR-126表达） - 细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）分析 - RNA干扰和过表达实验 - 运动功能测试

发表期刊：Nature Neuroscience（2025年10月3日，Volume 28, Issue 11, pages 2201-2216）

核心发现1：ALS患者的神经轴突中TDP-43异常聚集

研究团队分析了SOD1突变ALS患者和散发性ALS患者的外周神经活检，发现：

·磷酸化TDP-43（pTDP-43）在神经轴突中大量聚集

·这种聚集不只出现在脊髓（ALS的经典病变部位），也出现在外周神经

·关键发现：这些TDP-43聚集体不是从神经元细胞体运输来的，而是在轴突局部合成的

这是个重要发现。以前认为TDP-43是在神经元细胞核中产生，然后运输到轴突。但这个研究表明，轴突可以自己”就地生产”TDP-43——而这个异常的”本地生产”是病理性的。

核心发现2：肌肉来源的miR-126调控TDP-43合成

那么，是什么触发了轴突的异常TDP-43合成？

研究团队发现：肌肉细胞会分泌一种叫miR-126a-5p的微小RNA分子，装在细胞外囊泡（像快递包裹）里，运输到神经末梢。

正常情况下： - 肌肉释放含有miR-126的囊泡 → 囊泡被神经末梢吸收 → miR-126抑制TDP-43的合成 → 神经肌肉接头（NMJ）功能正常

但在ALS患者中： - 肌肉释放的miR-126显著减少（约降低60-70%） - 神经末梢缺乏miR-126 → TDP-43合成失控 → TDP-43聚集 → 神经肌肉接头退化 → 肌肉萎缩

这是一个恶性循环：

肌肉miR-126减少 → 神经TDP-43聚集 → 神经退化 → 肌肉萎缩 → miR-126进一步减少 → 循环加剧

图2：肌肉-神经通讯机制对比。左图（正常）：肌肉释放充足的miR-126囊泡，神经末梢TDP-43水平正常，神经肌肉接头健康。右图（ALS）：肌肉miR-126减少60-70%，神经TDP-43异常聚集，神经肌肉接头退化。

图3：TDP-43蛋白分布对比。左图（正常）：TDP-43主要位于细胞核内，轴突中很少。右图（ALS）：TDP-43从核内转移到轴突，形成大量聚集体，导致神经功能障碍。

核心发现3：补充miR-126可以逆转神经退化

最令人兴奋的发现是：当研究人员用RNA疗法补充miR-126，这个过程可以被逆转。

在人类iPSC神经-肌肉共培养系统中： - 添加miR-126后，TDP-43聚集减少了约50% - 神经肌肉接头的结构和功能恢复 - 神经元存活率提高

在SOD1 ALS小鼠模型中： - 通过腺相关病毒（AAV）将miR-126基因导入肌肉 - 小鼠的运动功能衰退显著延缓 - 神经肌肉接头的退化减少了40% - 最震撼的是：一些已经退化的神经末梢出现了再生的迹象

这是医学史上首次在ALS中观察到神经再生。

图4：miR-126疗法作用机制。左图（治疗前）：miR-126缺乏 → TDP-43聚集 → 神经退化的恶性循环。右图（治疗后）：补充miR-126 → TDP-43聚集减少50% → 神经肌肉接头恢复 → 首次观察到神经再生。

三、为什么这个发现如此重要？ 1. 揭示了全新的疾病机制

以前，ALS研究主要关注神经元本身的问题。这个研究表明：肌肉不是被动的受害者，而是疾病过程中的主动参与者。

肌肉→神经的”反向通讯”（retrograde signaling）中断，可能是ALS发病的重要机制之一。

2. 可能适用于绝大多数ALS患者

目前唯一的基因靶向药物tofersen（Qalsody），只适用于2%的ALS患者（SOD1突变）。

但这个研究发现，miR-126减少不只出现在SOD1突变患者，也出现在散发性ALS患者（占ALS总数的90%以上）。

这意味着，miR-126疗法可能适用于97%以上的ALS患者。

3. 首次实现神经再生

以前的ALS药物，最多只能”延缓”病程（比如riluzole延长生存期约2-3个月）。

但这个研究显示，补充miR-126不仅能阻止神经退化，还能促进神经再生。

虽然只是在小鼠和细胞模型中观察到，但这是前所未有的突破。

4. RNA疗法：精准、可逆、潜力巨大

RNA疗法是近年来的热门领域（新冠mRNA疫苗就是例子）。相比传统药物，RNA疗法的优势：

·精准：可以靶向特定的分子（如miR-126）

·可逆：停药后RNA会降解，不会永久改变基因组

·可调节：可以调整剂量和给药时间

四、这个研究有什么局限？

作为一名临床医生，我必须指出这个研究的几个重要局限。

1. 还没有进入人体临床试验

目前的数据来自： - 细胞培养实验（体外实验） - 小鼠模型（动物实验） - ALS患者的活检样本（观察性研究，不是治疗试验）

从动物实验到人体临床应用，通常需要： - Phase 1试验（安全性，20-80人）：1-2年 - Phase 2试验（初步疗效，100-300人）：2-3年 - Phase 3试验（确证疗效，数百人）：3-5年 - FDA审批：1-2年

保守估计，至少还需要5-7年才可能上市。

2. 递送系统的挑战

如何把miR-126有效地递送到患者的神经肌肉接头？

研究中使用的方法： - 腺相关病毒（AAV）：将miR-126基因导入肌肉细胞，让肌肉自己生产miR-126

但AAV疗法有几个问题： - 成本极高：目前的AAV基因疗法，单次治疗费用可达100-300万美元 - 免疫反应：部分患者对AAV有预存免疫，或治疗后产生免疫反应 - 持久性：AAV表达能维持多久？需要重复给药吗？

3. 小鼠模型≠人类疾病

虽然SOD1小鼠是经典的ALS模型，但： - 小鼠的病程进展和人类不完全一样 - 小鼠的神经系统和人类有差异 - 很多在小鼠中有效的疗法，在人体中失败了

历史教训：过去30年，超过50种在小鼠中”有效”的ALS疗法，进入人体临床试验后全部失败。

4. 长期安全性未知

miR-126是一个”一对多”的调控分子——它不只调控TDP-43，还调控其他很多基因。

长期过量表达miR-126，会不会有意想不到的副作用？比如： - 影响其他器官（心脏、血管等也有miR-126） - 影响免疫系统 - 促进肿瘤生长（有研究显示miR-126在某些肿瘤中异常表达）

这些问题，需要长期的临床试验来回答。

5. 为什么肌肉的miR-126会减少？

这个研究发现了”miR-126减少 → TDP-43聚集 → 神经退化”的因果链。

但为什么miR-126会减少？这个问题还没有答案。

如果不能找到根本原因，单纯补充miR-126可能只是”治标不治本”。

五、对患者和家属意味着什么？ 现在能用上这个疗法吗？

短期内（1-3年）：不能

这个研究还在早期阶段，距离临床应用还很远。

如果你或家人是ALS患者，现在该怎么办？

1. 坚持标准治疗

目前FDA批准的ALS药物： - Riluzole（利鲁唑）：延长生存期约2-3个月，轻微延缓病程 - Edaravone（依达拉奉）：可能减缓功能下降，但证据有限 - Tofersen（Qalsody）：只适用于SOD1突变患者（约2%）

虽然效果有限，但这是目前唯一有证据支持的治疗。

2. 关注临床试验机会

访问以下网站查找正在招募的ALS临床试验： - ClinicalTrials.gov（美国） - 中国临床试验注册中心 - ALS协会（www.als.org） - 你的主管医生

特拉维夫大学的这个团队，可能会在未来1-2年启动临床试验。

3. 基因检测的价值

如果有条件，建议做ALS相关基因检测（包括SOD1、C9orf72、FUS、TARDBP等）。

原因： - 某些基因突变有特定的靶向药（如SOD1 → tofersen） - 了解基因型有助于判断预后和参加临床试验 - 家族性ALS（约10%）有遗传风险，家人可能需要遗传咨询

4. 不要尝试未经验证的”疗法”

互联网上有很多宣称能”治愈”ALS的产品或疗法： - 干细胞治疗（未经批准的） - “自然疗法”、中草药 - 高压氧、针灸等

绝大多数没有科学证据，有些甚至有害。

如果某个疗法真的有效，它会经过严格的临床试验，发表在顶级期刊，被FDA批准——不会只在某个网站或诊所宣传。

5. 多学科团队支持

ALS是复杂的疾病，需要： - 神经科医生（诊断和药物治疗） - 康复科医生（物理治疗、呼吸训练） - 营养师（吞咽困难后的营养支持） - 心理咨询师（患者和家属的心理支持） - 姑息治疗团队（终末期的症状控制和舒适护理）

未来的希望

虽然这个疗法短期内无法使用，但它代表了ALS研究的新方向：

1.肌肉→神经通讯可能是新的治疗靶点

2.RNA疗法在神经退行性疾病中的潜力

3.神经再生不再是不可能的事

过去10年，ALS治疗进展缓慢。但最近2-3年，多个新疗法（基因疗法、RNA疗法、免疫疗法）进入临床试验阶段。

未来5-10年，可能是ALS治疗的突破期。

常见问题（FAQ） Q1: ALS是遗传病吗？我会遗传给孩子吗？

A: ALS分为两类：

·散发性ALS（约90%）：不是遗传的，发病原因不明，与环境、年龄、生活方式等可能有关。这类ALS患者的子女患病风险和普通人群相似（约1/400）。

·家族性ALS（约10%）：有明确的基因突变（如SOD1、C9orf72、FUS等），遗传方式通常是常染色体显性遗传，意味着子女有50%的概率遗传突变基因。

如果你的家族中有多人患ALS，建议做基因检测和遗传咨询。

Q2: 这个研究中的miR-126疗法，和现有的tofersen（Qalsody）有什么区别？

A:

对比项

Tofersen (Qalsody)

miR-126疗法

靶点

SOD1基因mRNA

miR-126（调控TDP-43）

适用人群

仅SOD1突变患者（~2%）

可能适用于大多数ALS患者（>90%）

作用机制

降解SOD1 mRNA，减少突变蛋白

抑制TDP-43异常聚集，恢复神经功能

批准状态

已获FDA批准（2023年）

仍在早期研究阶段

疗效数据

25%患者症状稳定/改善，48%死亡风险降低

小鼠和细胞模型有效，人体数据缺乏

给药方式

鞘内注射（脊髓腔注射）

可能是肌肉注射（AAV载体）

简单说：tofersen是”针对特定人群的现有疗法”，miR-126是”可能适用更广泛的未来希望”。

Q3: 如果我现在确诊ALS，应该等这个新疗法，还是用现有的药物？

A: 强烈建议立即开始标准治疗，不要等待。

原因： 1. 新疗法距离上市至少5-7年，而ALS平均生存期只有2-5年 2. 早期治疗效果更好：tofersen的数据显示，早期开始治疗的患者，死亡风险降低48% 3. 标准治疗+临床试验可以并行：使用riluzole等标准药物的同时，可以关注和参加新疗法的临床试验

等待是最危险的选择。

Q4: 这个研究说神经可以”再生”，那ALS是不是可以治愈了？

A: 要谨慎理解”再生”这个词。

研究中观察到的”再生”是指： - 在小鼠模型中，一些退化的神经肌肉接头出现了结构和功能的部分恢复 - 在细胞培养中，神经元的存活率提高

但这不等于”治愈”，因为： 1. 这只是动物和细胞实验，人体中是否有同样效果未知 2. “部分恢复”不等于”完全恢复” 3. 即使神经再生，如果不能解决根本病因（为什么miR-126减少？），疾病可能还会复发 4. ALS不只影响外周神经，还影响脊髓和大脑的运动神经元——这个研究主要关注外周神经

更现实的期待：如果这个疗法成功，可能实现的是”延缓病程、改善症状、延长生存期”，而不是”完全治愈”。

Q5: 我可以通过饮食或保健品补充miR-126吗？

A: 不可以。

miR-126是一种微小RNA分子，它： - 不能通过饮食摄入：口服的RNA会被消化道中的酶分解，无法进入血液，更无法到达神经肌肉接头 - 不是营养素：它是基因调控分子，需要精确递送到特定细胞（神经末梢） - 市面上没有”miR-126保健品”：任何宣称能补充miR-126的产品都是骗局

这个疗法需要用基因治疗载体（如AAV病毒）将miR-126基因导入肌肉细胞，让肌肉自己生产和释放miR-126——这只能在严格的临床试验中进行。

不要尝试任何未经批准的”DIY基因疗法”，这非常危险。

总结

2025年10月，Nature Neuroscience发表的这项研究，为ALS治疗带来了新的希望：

1.发现了全新的疾病机制：肌肉→神经的miR-126通讯中断，导致TDP-43异常聚集和神经退化

2.首次实现神经再生：在小鼠和细胞模型中，补充miR-126可以阻止甚至逆转神经退化

3.可能适用于大多数患者：不只是特定基因突变（SOD1），可能适用于90%以上的散发性ALS患者

4.RNA疗法的潜力：精准、可逆、可调节，代表了未来神经退行性疾病治疗的方向

但我们也必须认识到： - 这还是早期研究，距离临床应用至少5-7年 - 小鼠模型的结果不一定能在人体中重复 - 递送系统、长期安全性、成本等问题仍待解决

对于ALS患者和家属： - 坚持标准治疗（riluzole, edaravone等） - 关注临床试验机会 - 考虑基因检测 - 不要尝试未经验证的疗法 - 寻求多学科团队支持

对于医学界： - 这个研究打开了新的治疗思路：肌肉→神经通讯 - 提示我们需要重新审视ALS的发病机制 - RNA疗法、基因疗法、免疫疗法等多管齐下，可能是未来的方向

从Stephen Hawking到Lou Gehrig，从冰桶挑战到无数患者家庭的眼泪，ALS一直是医学界最难攻克的堡垒之一。

但科学在进步。从绝望到希望，也许只需要一个分子——miR-126。

我们期待，未来某一天，Eric Dane和千千万万的ALS患者，能够真正站起来。

参考文献

1.Ionescu A, Ankol L, Ganapathy Subramaniam A, et al. Muscle-derived miR-126 regulates TDP-43 axonal local synthesis and NMJ integrity in ALS models. Nat Neurosci. 2025;28(11):2201-2216. doi:10.1038/s41593-025-02062-6

2.Chio A, Logroscino G, Traynor BJ, et al. Global epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review of the published literature. Neuroepidemiology. 2013;41(2):118-130.

3.Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022;387(12):1099-1110.

4.Writing Group on Behalf of the Edaravone (MCI-186) ALS 19 Study Group. Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16(7):505-512.

5.Israeli scientists use RNA-based gene therapy to stop ALS deterioration. The Times of Israel. Published November 2025. Accessed February 2026.