脑部痴呆标志明显，但他们却很健康……

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淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结通常都是阿尔茨海默病的标志，可能引发毁灭性的症状，但一部分人似乎对这些病理标志具备抵抗力，不会因此遭遇认知衰退。

有科学家就此特殊现象展开调查并分析发现，某些充满“阿尔茨海默病韧性”的百岁老人脑中的淀粉样蛋白水平高而tau蛋白水平低。

他们推测，驱动认知能力下降的关键是tau蛋白积聚，而阻止tau蛋白积聚是维持阿尔茨海默病韧性的关键。

没淀粉样蛋白，肯定没tau蛋白扩散

即便有Aβ斑块，可能也不会形成tau蛋白缠结

阿尔茨海默病患者脑中会积聚错误折叠的蛋白质团块，包括β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白缠结。它们被广泛认为是导致认知衰退的元凶。

但并非所有呈现这些病理特征的人都会出现症状——这种现象被称为“认知韧性”或“阿尔茨海默病韧性”。

正如亨娜•霍尔斯特格(Henne Holstege)所言：“某些百岁老人虽脑内存有斑块和缠结，却仍保持良好的认知能力。”

来自阿姆斯特丹大学医学中心的霍尔斯特格博士与同事在2022年报道了上述观点。2026年1月，其团队又通过预印本文章介绍了关于认知韧性的进一步探究成果。

研究团队对190名逝者的大脑样本展开分析。其中有88人生前确诊阿尔茨海默病，53人离世时未显现任何病症迹象，他们的年龄都在50至99岁。剩余49人为百岁以上老人，生前未表征阿尔茨海默病或其他任何类型的痴呆症状，不过其中的18位在去世前一年的认知测试里表现出认知损伤迹象。

研究人员聚焦大脑的颞中回区域，也就是阿尔茨海默病进程中最早出现淀粉样蛋白斑块与tau蛋白缠结共存的脑区之一。

他们发现，在18名百岁老人(其中8人无认知损伤表现)的脑部，Aβ斑块水平与阿尔茨海默病确诊者相当，但tau蛋白水平却与无病史的健康逝者相近。

“这似乎表明阻止tau蛋白积聚是维持阿尔茨海默病认知韧性的关键。”霍尔斯特格说道。

另一方面，目前大家都认可“淀粉样蛋白斑块与认知能力下降相关”这一科学事实，那该怎样解释“展现认知韧性的老人具备高水平Aβ斑块”的特殊情况呢？

霍尔斯特格认为原因是“Aβ斑块为tau蛋白积聚创造了条件”“阿尔茨海默病症状随tau蛋白积聚而出现”。

“没有淀粉样蛋白，就看不到tau蛋白扩散；但在某些情况下，即便有了Aβ斑块，可能也不会形成明显的tau蛋白缠结。”

研究团队还分析了逝者脑部的近3500种蛋白质并发现：其中仅有5种蛋白质与淀粉样蛋白斑块的丰度显著相关，而与tau蛋白缠结的丰度存在关联的蛋白质多达约670种，这数百种蛋白质里有许多在细胞生长、通讯和新陈代谢(包括废物分解)方面发挥作用。

前文提到有18名百岁老人脑部Aβ蛋白斑块增多却仍保持认知韧性。通过进一步观察，霍尔斯特格发现其中13人的tau蛋白大量扩散，缠结遍布整个颞中回(扩散模式近似阿尔茨海默病患者)，但总量处于较低水平。

上述现象至关重要。阿尔茨海默病诊断部分依赖于tau蛋白在脑部扩散的广泛程度，但这些百岁老人的情况证明，驱动认知能力下降的是tau蛋白的积聚而非扩散。霍尔斯特格强调：“tau蛋白的扩散未必意味着积聚。”

认知韧性老人的小胶质细胞具有

更高的mRNA相关基因活性和更低的能量代谢相关基因活性

另一位来自华盛顿大学的神经科学家凯瑟琳·普雷特(Katherine Prater)也与同事开展过类似工探索。

他们的分析对象是33名逝者的大脑：其中10人曾确诊阿尔茨海默病，10人无患病迹象，13人被认为具有认知韧性。大多数个体去世时已年逾80岁，且均于离世前一年内完成了认知评估。

普雷特等人收获了与霍尔斯特格团队类似的发现：拥有阿尔茨海默病韧性的老人大脑呈现tau蛋白扩散而无积聚。此现象的成因尚不明确，普雷特则推测小胶质细胞是关键因素。

作为大脑中一类特化的免疫细胞，小胶质细胞在多方面发挥重要作用，包括调节阿尔茨海默病导致的过度炎症以及维持神经元功能；它们甚至能助力清除斑块、缠结等代谢废物。

过往研究表明，阿尔茨海默病患者的小胶质细胞会遭遇功能失调，进而引发神经退行性病变。但科学家难以开展相关分析，因为相较其他脑细胞，小胶质细胞数量相当稀少。

普雷特与同事还重点针对背外侧前额叶皮层区域的小胶质细胞进行了基因分析。该脑区负责诸多复杂任务，包括计划、决策和问题解决等；当个体受阿尔茨海默病侵袭后，背外侧前额叶皮层会萎缩、受损。

我们知道，mRNA是遗传指令的传递者，为蛋白质合成提供分子蓝图。而研究团队的基因分析显示：

展现认知韧性的个体相比阿尔茨海默病患者，前者小胶质细胞中参与mRNA运输的基因活性更高，与健康人群相当；基因活性更高意味着小胶质细胞更积极地传递遗传指令至蛋白质制造之所，也提示我们，这处差异可能就是阿尔茨海默病病理中的关键机制之一。

此外，韧性个体小胶质细胞内的能量代谢相关基因呈现较低活性，近似未患病者的水平。阿尔茨海默病患者的小胶质细胞消耗更多能量；在普雷特看来，原因可能是它们会带来更强烈的炎症反应，而脑部炎症可破坏神经元连接并导致细胞死亡，该解释相当合理。

普雷特认为，她与霍尔斯特格等人的研究发现都提示“人类大脑自有方法来减轻tau蛋白的重负”。若未来学界能理解其中的具体实现方式，针对阿尔茨海默病的预防性(而非只是延缓发生和进展)疗法有望成为现实。

“虽然距离临床应用还很遥远，但我相信生物学正在向我们展示希望与可能性。”

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