重磅综述！四川大学华西医院何金汗/李艳萍团队系统解码器官纤维化：研究历程、最新突破与未来方向

全球25%的人口、每年近5%的新发病率，但数十年间，美国FDA仅批准了两种直接抗纤维化药物……这组触目惊心的数据，道出了器官纤维化这一“隐秘杀手”的严峻性。近日，四川大学华西医院何金汗/李艳萍团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表一篇重磅综述，系统梳理了这一领域的研究历程、最新突破与未来方向，为破解这一难题带来了新的系统性思考。

器官纤维化的病因与机制概述

失控的“疤痕”：从修复到毁灭的病理转身

器官纤维化研究里程碑事件时间线

器官纤维化，本质上是组织损伤后修复反应的“失控”。正常情况下，适度的细胞外基质沉积是伤口愈合所必需的。然而，在慢性或反复损伤下，合成与降解的平衡被打破，过量的胶原蛋白等物质像失控的疤痕一样不断堆积，最终扭曲器官结构，导致肺、肝、心、肾等重要器官功能衰竭乃至死亡。常见的特发性肺纤维化、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、多种心脏病和慢性肾病，其核心病理进程都指向纤维化。

长期以来，成纤维细胞和肌成纤维细胞被视为制造这份“疤痕”的罪魁祸首。然而，文章指出，纤维化绝非单一细胞的“独角戏”，而是一场涉及众多细胞类型的复杂“暗战”。

超越成纤维细胞：一场复杂的细胞“合谋”

肺纤维化的机制与细胞相互作用

心脏纤维化的机制与细胞相互作用

前沿的单细胞多组学技术揭示，纤维化是一个跨越分子、细胞、微环境和器官水平的动态演变过程。除了成纤维细胞，上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）等都深度参与其中，它们通过复杂的信号交流，共同构建了一个促纤维化的微环境。

• 肺：受损的肺泡上皮细胞不仅自身发生“上皮-间质转化”（EMT）变为基质产生细胞，还会分泌大量信号分子，持续激活周围的成纤维细胞。内皮细胞的功能失调和“内皮-间质转化”，同样助推了纤维化进程。

• 心：心肌细胞在压力负荷下，会释放富含特定微小核糖核酸（miRNA）的外泌体，这些“信号包裹”可远程调控成纤维细胞的活化状态。衰老的心肌细胞和内皮细胞分泌的“衰老相关分泌表型”因子，更是持续煽风点火。

• 肝：除了公认的核心角色——肝星状细胞（HSC）的活化，肝细胞损伤后释放的多种信号以及肝血窦内皮细胞的毛细血管化，都是启动和维持肝纤维化的关键环节。

• 肾：肾小管上皮细胞在持续损伤下发生衰老、死亡，释放的损伤相关分子模式和代谢产物，会强烈招募并激活免疫细胞与成纤维细胞。

这场细胞暗战的复杂性，解释了为何过去针对单一靶点的疗法屡屡受挫。文章强调，必须从系统层面整体理解纤维化的发病机制。

肝纤维化的机制与细胞相互作用

肾纤维化的机制与细胞相互作用

机制解码：瞄准关键的信号“枢纽”

参与纤维化的关键信号通路示意图

尽管细胞角色众多，但它们之间的通讯依赖于一些共同的、保守的信号通路。这些通路成为干预的关键枢纽。

• TGF-β通路：仍是公认的纤维化总指挥官，通过SMAD依赖和非依赖途径，驱动肌成纤维细胞转化和细胞外基质过度产生。

• Wnt/β-连环蛋白通路：在多种器官纤维化中被异常激活，促进成纤维细胞活化和炎症反应。

• Hippo/YAP通路：其下游效应因子YAP/TAZ的异常核转位，是成纤维细胞活化和病理性修复的核心开关。

• JAK/STAT、PI3K/AKT等通路：在调控炎症、细胞存活和代谢重组中发挥重要作用，与核心通路形成复杂交叉对话。

未来已来：新兴策略点燃治愈希望

面对挑战，科研与临床转化领域正在涌现出一系列充满希望的新策略：

• 人工智能（AI）驱动新药发现：文章提到，AI正极大加速抗纤维化药物的筛选与设计进程。

• 细胞疗法与前沿生物技术：使用嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法靶向治疗心脏纤维化、利用骨髓间充质干细胞延缓肺纤维化等研究，展现了再生医学的潜力。

• 精准干预与靶向递送：基于单细胞和空间多组学技术，研究者能够前所未有地精准识别器官内致病的关键细胞亚群及它们的空间定位。这为开发针对特定致病细胞亚群的精准疗法奠定了基础，同时也有助于保护具有修复功能的细胞亚群。

• 靶向细胞间对话：针对介导细胞间有害通讯的关键信号分子、代谢产物或细胞外囊泡进行阻断，成为拆解纤维化微环境的新思路。

从历史性的病理解剖描述，到如今单细胞精度下的机制解码，对于纤维化的认识正在经历一场革命。跨器官多组学整合、细胞疗法、人工智能等技术的融合，正共同推动抗纤维化治疗进入一个全新的、更有希望的阶段。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02532-0

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