上海
编者按：
KRAS为癌症中常见的突变基因之一。自40多年前被发现以来，该靶点始终被药物研发领域关注。随着多款KRAS靶向疗法相继获批，针对KRAS抑制剂的研发持续升温，相关创新路径也不断拓展。比如，通过公开渠道梳理，当前全球范围内有上百款以KRAS为靶点的新药管线正处于临床研究阶段。作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO平台，持续支持全球合作伙伴加速传统“不可成药”靶向疗法以及其它各类创新疗法的研发进程，致力于将更多突破性治疗方案带给全球病患。
KRAS被认为是肿瘤学领域最具代表性的“不可成药”靶点之一。其药物开发困难源于独特的分子生物学特性，同时蛋白表面缺乏可稳定结合的小分子口袋，使传统抑制策略长期受限。随着结构生物学与共价化学的发展，KRAS G12C抑制剂率先取得突破，在临床层面验证了靶向KRAS的可行性，同时也为整个RAS靶向新药研发领域打开了新的突破口。
目前虽然已有多款靶向KRAS G12C的药物获批上市，但其覆盖的
KRAS G12C突变患者群体较小，且在临床治疗过程中易出现耐药。除
KRAS G12C突变外，目前尚无靶向其他RAS突变的药物上市，全球也尚无泛RAS抑制剂上市。因此，RAS突变导致的多种癌症仍然存在极大的未被满足的临床需求。
基于此，产业界正在加速推进下一代KRAS抑制剂研发，比如从KRAS突变类型选择、构象选择（ON或OFF）、结合方式以及分子设计逻辑等角度采取差异化策略，或采用联合治疗策略提升临床疗效。
通过公开渠道梳理，当前全球范围内有上百款以KRAS为靶点的新药管线正处于临床研究阶段，还有数百款管线处于临床前研究阶段。这些新药涵盖了KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V抑制剂以及泛KRAS抑制剂、KRAS同工型选择性抑制剂等创新类型；从分子类型来看，这些新药以小分子抑制剂为主，此外还包括分子胶、双特异性蛋白降解疗法等小分子，以及抗体、寡核苷酸、疫苗、细胞疗法等。
KRA抑制剂新药研发迎多项新进展
今年以来，KRAS抑制剂新药研发领域取得多项研发进展，涉及适应症包括了非小细胞肺癌、胰腺癌等。
比如，1月8日，BridgeBio Oncology宣布，其两款在研RAS靶向小分子新药显示出初步的抗肿瘤成效，包括同时靶向处于ON与OFF两种状态的KRAS G12C抑制剂BBO-8520；可覆盖多种KRAS突变、同样作用于ON与OFF状态的泛KRAS抑制剂BBO-11818。数据显示，BBO-8520单药治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的客观缓解率（ORR）达到65%，6个月无进展生存率（PFS）为66%，且符合随访条件的患者中有83%治疗持续时间≥6个月，安全性表现具有潜在差异化优势。BBO-11818单药在胰腺癌患者中观察到确认的部分缓解（PR），并在不同剂量水平及肿瘤类型中表现出抗肿瘤活性，高剂量组患者的肿瘤缩小更为明显，剂量递增阶段整体安全性表现同样具有差异化优势。
1月9日，Revolution Medicines公司宣布，美国FDA已授予其靶向处于激活状态的RAS G12D（ON）突变体的选择性抑制剂zoldonrasib突破性疗法认定，用于治疗既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗及含铂化疗，携带
KRAS G12D突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。Zoldonrasib是一种创新的三元复合物抑制剂。它 可与环孢素A结合并形成一个复合物，从而选择性识别并抑制处于激活状态、具有致癌性的RAS G12D（ON）突变体。
1月20日，德昇济医药宣布获FDA两项IND申请批准，分别为KRAS G12D抑制剂D3S-003获批启动1期首次人体临床试验，以及评估新一代KRAS G12C抑制剂elisrasib与选择性口服ERK1/2抑制剂D3S-002联合用药的2期临床试验。其中，D3S-003为口服生物利用度良好的、等位基因特异性KRAS G12D抑制剂，可同时作用于KRAS的GDP结合（OFF）与GTP结合（ON）两种构象。Elisrasib为新一代KRAS G12C抑制剂，可与KRAS G12C的GDP结合（OFF）构象发生共价结合，从而有效阻断核苷酸循环并抑制致癌信号通路。
除了上述研发和监管进展，还被多款新药首次在中国首次获批临床，包括阿诺医药的小分子泛RAS(ON)抑制剂AN9025胶囊；贝达药业全资子公司景曜生物申报的泛RAS“非降解型分子胶”抑制剂BPI-572270胶囊；安进（Amgen）在研的非共价、双功能KRAS抑制剂AMG 410；PAQ Therapeutics在研的KRAS G12D降解剂PT0253注射液，等等。
此外，还有一些聚焦开发RAS靶向疗法的新锐公司获得融资，比如Erasca于1月宣布其扩大规模的公开发行已顺利完成，发行的总募资金额达近2.6亿美元。该公司同时公布旗下两款临床阶段疗法ERAS-0015与ERAS-4001的新进展。ERAS-0015是一款口服泛RAS靶向分子胶，ERAS-4001则是一款高选择性的泛KRAS抑制剂，两款在研管线均处于1期临床研究阶段。
除了上述进展，还有多款KRAS靶向疗法处于积极的临床开发阶段，并取得新进展。限于篇幅，此处不再一一介绍。很高兴看到这些创新疗法取得积极进展，为患者带来新的治疗希望。
一体化平台赋能，加速“难以成药”靶点的新药突破
近年来，癌症药物研发的重心正悄然发生转变。与过去围绕成熟靶点持续进行优化迭代不同，新一轮创新更加聚焦于如何突破长期被视为“不可成药“的靶点。
随着技术和科学的推进，行业不断攻克了包括KRAS在内的多个传统意义上不可成药的靶点。越来越多针对复杂靶点的新分子蓬勃涌现。这些新的分子种类包括靶向蛋白降解、分子胶、共价抑制剂、别构抑制剂，以及多肽和复杂的大环化合物等。
过去几年，已有十多款针对此前不可成药靶点的新药推入市场，超过100个候选药物已处于临床阶段。“不可成药靶点”的突破也印证了药明康德“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。实现这一愿景，需要的是技术的创新和赋能。药明康德早期平台汇聚了化学、生物学及临床前药性评价以及安全性评价等多个团队的一体化服务，加快了“不可成药”靶点的推进，赋能产业创新。
展望未来，随着越来越多曾经被认为“不可能”的靶点逐渐转化为现实中的治疗手段，癌症治疗的图景正在被重新描画——而让创新成果真正惠及患者，正是医药行业不断前行的核心价值所在。
参考资料：
[1]同行致远 | 靶向“不可成药”靶点！创新疗法正在重新定义癌症治疗边界.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650123752&idx=1&sn=c2953d9dd8d2f015b0f648ef94c90d26&chksm=839029c150c3a3d29e35a99b2a9a2a1d0cade1c8dbf4bf1a9d2a1c7d1c9c34ea32d9475b5a4f
[2]同行致远 | 从“不可成药”到多路径拓展：下一代KRAS抑制剂研发加速推进.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650123427&idx=1&sn=e6a21297b7aa587242acf4fcf4495092&chksm=830d538f7e20da309037d75ed595fa41e09a82fe3eda39e33234d39be31feb3f8d91f0850eaa
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