癌细胞有多狡猾？不仅伪造 “免死铁券”，还裹上一层糖衣骗过免疫系统

美以对伊朗的战事已延宕月余。据称，此前曾计划在五天内速战速决，却因轰炸中核心 “卧底” 意外身亡，导致战局彻底偏离预期，原定目标迟迟未能实现。

我们的身体内部，也时刻上演着一场没有硝烟的免疫战争。

免疫系统每日都在体内严阵以待，主要针对入侵的细菌、病毒，以及随时可能出现的异常癌细胞。为了避免在激战中误伤自身正常细胞，免疫系统在漫长演化中，形成了一套精妙的 “别吃我”分子识别机制。

1

CD47：免疫系统的“免死铁券”

如果把人体免疫系统比作一支训练有素的 “军队”，它从不会盲目强攻。它靠精准识别区分敌我，靠周密部署清除异己，这套精密的防御逻辑，远比单一战术更可靠。

免疫系统里，巨噬细胞是冲锋在前的 “清道夫”，负责吞噬清除衰老细胞、变异细胞。

一旦发现目标，巨噬细胞会伸出伪足将其包裹，形成吞噬体；随后吞噬体与溶酶体融合，利用酸性环境和消化酶彻底分解入侵者。

这一过程既能直接清除病原体，又能将碎片呈递给其他免疫细胞，启动适应性免疫。简单说，巨噬细胞既是吞噬 “清道夫”，也是免疫应答的 “传令兵”。

为了避免误伤自身正常细胞，人体进化出一套关键的 “别吃我”信号 ——CD47。正常细胞表面的 CD47，就像一张 “身份通行证”，能告诉巨噬细胞：我是自己人，请勿吞噬。这是人体自我保护的精妙机制，也是免疫稳态的核心密码。

2

癌细胞的伪装术

免疫系统在不断进化以抵御外敌，而狡猾的癌细胞也在同步升级“生存策略”。

癌细胞早已学会 “劫持” CD47 这套保护机制。为了躲过巨噬细胞的追杀，癌细胞疯狂高表达 CD47，把“别吃我” 信号用到极致，拿着这张伪造的 “免死铁券”，伪装成正常的 “自己人”。

当免疫系统的 “巡逻兵”巨噬细胞靠近时，癌细胞表面的 CD47 会与巨噬细胞上的SIRPα 蛋白结合，向巨噬细胞传递 “我是自己人，别吃我” 的错误指令。

巨噬细胞收到这张假“通行证”，便会被成功欺骗，放过这些伪装的癌细胞，让它们得以在体内存活、生长，最终实现免疫逃逸。

越是精密的防御系统，越容易被最狡猾的对手反向利用。

3

撕掉“免死金牌”

在科学家发现癌细胞靠劫持CD47实现伪装后，CD47瞬间成为肿瘤免疫领域的热门靶点，被视作破解癌细胞隐身术的关键突破口。

学界一度普遍认为：只要使用CD47单克隆抗体，覆盖、抹去癌细胞的伪装，巨噬细胞就能恢复判断力，立刻发起对癌细胞的吞噬。

小鼠模型实验中，CD47单抗的策略效果显著，更让行业对CD47疗法充满期待，仿佛攻克癌症近在眼前。全球药企纷纷布局抗CD47单克隆抗体赛道。

2020年，该公司的核心产品管线，正是抗 CD47 抗体 magrolimab，为此甚至直接把 CD47 刻进了公司名字里。

交易前一年，magrolimab的早期临床数据便惊艳投资者：与化疗药物阿扎胞苷联合治疗，骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓细胞白血病（AML）患者的完全缓解率达到 50% 以上。

4

CD47 单抗：以为是抗癌“凯旋门”，实则为入坑“滑铁卢”

可当抗 CD47 抗体真正走进急性髓系白血病（AML）III 期临床试验，现实却给了行业沉重一击：疗效远不及预期，多数患者未能从中获益。

吉利德先后终止了 3 个III 期临床试验，并最终彻底停止了 magrolimab 在血液癌症领域的进一步开发。

终止的核心原因是：独立数据监测委员会对总体生存（OS）中期数据分析发现，magrolimab与阿扎胞苷和维奈托克联合使用时，不但疗效不理想，反而可能增加死亡风险，主要由感染和呼吸衰竭导致。

让 CD47 单抗从“凯旋门” 沦为 “滑铁卢”的关键，是药物带来的严重毒性。

一方面，红细胞表面大量表达 CD47，患者接受CD47抗体治疗后，极易发生红细胞凝集，导致血红蛋白下降(1)；

另一方面，血小板同样表达CD47，治疗过程中也常出现血小板减少，引发凝血异常(2)。

我们终于意识到，抗癌战场远比想象中复杂，小鼠模型的成功，无法直接复制到人体身上。

所有看似完美的策略，都可能在真实战场里遭遇意料之外的滑铁卢。

5

新发现：癌细胞不止有“免死金牌”，还有“免疫糖盾”

尽管 CD47 单抗遭遇滑铁卢，科学家对这条通路的研究并未停下。

小鼠模型疗效亮眼，人体临床却表现拉胯，这背后必然藏着更深层的原因。

研究首先揭示：癌细胞劫持的CD47“免死铁券”，对小鼠巨噬细胞非常管用，但对人类巨噬细胞却并非不可或缺。

也就是说，即便拿掉这张 “免死金牌”，人类巨噬细胞依然吞不掉癌细胞！

更令人震惊的后续研究显示：癌细胞的狡猾远超想象。它们不仅劫持了 CD47，还为防止“铁券” 失效，早早备好了一件 “终极隐身衣”—— 唾液酸化修饰的 CD43蛋白，也就是癌细胞的 “免疫糖盾” (3)。

以为拆掉一道防线就能决胜，却不知癌细胞早已留了后手。

CD43是白血病干细胞高表达的黏蛋白，其表面带有大量唾液酸糖基化修饰。这层厚实的糖基，如同一件物理披风，直接隔绝了巨噬细胞的接触。因此即便阻断CD47，人类巨噬细胞依旧无法靠近、无法下嘴，依然无法实现有效吞噬。

突破旧认知后，新的治疗路径逐渐清晰：只要用抗体阻断CD43，或用神经氨酸酶去除表面唾液酸，就能撕碎这层“免疫糖盾”，让巨噬细胞重新高效吞噬癌细胞。

6

反向破局：“双面胶” 策略攻克免疫糖盾

为什么“免疫糖盾”对小鼠巨噬细胞效果微弱，对人类巨噬细胞却格外有效？目前主流解释是：不同物种对糖基的识别机制存在差异。

癌细胞表面的异常糖基化（包括唾液酸化聚糖），能与免疫细胞表面的凝集素受体（如 Siglec-7、Siglec-9、Galectin-9 等）结合。人类巨噬细胞上，很可能存在能特异性识别CD43 唾液酸糖基的凝集素受体。

也正因如此，“免疫糖盾”不只是简单的物理屏障，更是一个能将结合信号转化为抑制信号的 “检查点”，因此也被称为 “糖免疫检查点”。

尽管具体是哪一种受体仍未完全明确，已有研究开始探索破局免疫糖盾的方案。

比如一种抗体-凝集素嵌合体，可以形象理解为 “双面胶”：一头结合癌细胞表面的特异性蛋白抗原（如 HER2、CD20、EGFR），另一头靶向结合异常糖基(4)。

这种类似双抗的结构，既解决了凝集素与糖基亲和力不足、结合不牢的问题，又通过识别肿瘤特异性抗原提升了靶向性，避免了CD47抗体因靶点广泛表达带来的副作用。

在人源化免疫健全小鼠的HER2阳性黑色素瘤肺转移模型中，这种抗HER2 抗体 / 凝集素 “双面胶”，展现出比单纯 HER2 抗体更优异的体内抗肿瘤效果。

真正的破局，不是强攻旧靶点，而是看见对手藏在背后的另一重底牌。

如今，免疫糖盾已被精准定位到CD43，可以预见，未来将会出现HER2/CD43 这类双抗，甚至双抗 ADC 药物。

那么，会不会像 CD47 催生了Forty Seven 公司一样，如今因为CD43的发现，未来也会出现一家名叫 Forty Three 的公司，并且被 45 亿美元收购？

听懂，掌声。

参考文献：

1. Brierley CK, Staves J, Roberts C, Johnson H, Vyas P, Goodnough LT, Murphy MF. The effects of monoclonal anti-CD47 on RBCs, compatibility testing, and transfusion requirements in refractory acute myeloid leukemia. Transfusion. 2019;59(7):2248-54. Epub 2019/06/12. doi: 10.1111/trf.15397. PubMed PMID: 31183877.

2. Yang H, Xun Y, You H. The landscape overview of CD47-based immunotherapy for hematological malignancies. Biomarker research. 2023;11(1):15. Epub 2023/02/03. doi: 10.1186/s40364-023-00456-x. PubMed PMID: 36726125; PubMed Central PMCID: PMCPMC9893585.

3. Chung J, Vallurupalli M, Noel S, Schor G, Liu Y, Nobrega C, Perera JJ, Wrona E, Hu M, Lin Y, Wu DW, Saberi M, Scapozza I, Cruickshank A, Woods EC, Chuong CL, Birocchi F, Kammula AV, Avila OI, Kocak M, Doench JG, Procter D, Thornton L, Brunner AM, Winer E, DeAngelo DJ, Garcia JS, Stone RM, Jenkins RW, Maus MV, Graubert TA, Yates KB, Golub TR, Manguso RT. Sialylated CD43 is a glyco-immune checkpoint for macrophage phagocytosis. bioRxiv. 2025. Epub 20250506. doi: 10.1101/2025.05.05.652090. PubMed PMID: 40654991; PubMed Central PMCID: PMCPMC12247861.

4. Stark JC, Gray MA, Ibarlucea-Benitez I, Lustig M, Bond A, Cho B, Govil I, Luu T, Priestley MJ, Veth TS, Errington WJ, Bruncsics B, Ribi MK, Williams LA, Sarkar CA, Wisnovsky S, Riley NM, Morrissey MA, Valerius T, Ravetch JV, Bertozzi CR. Antibody-lectin chimeras for glyco-immune checkpoint blockade. Nature Biotechnology. 2025. doi: 10.1038/s41587-025-02884-6.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅作为医学常识性科普，不作为任何医疗建议。若有不适，请尽快就医，遵医嘱对症治疗）