科学通报 | 暨南大学王攀攀教授团队/广州中医药大学林丽珠教授团队合作开发工程化外泌体平台用于三阴性乳腺癌精准基因治疗

近日，暨南大学王攀攀教授团队与广州中医药大学林丽珠教授团队在《科学通报》发表了题为“工程化外泌体通过m6A调控的RPL19 mRNA稳定性实现恶性肿瘤精准基因治疗”的研究论文。研究构建了一种工程化细胞外泌体（exosome, Exo）平台，用于靶向递送m6A甲基转移酶样蛋白3（methyltransferase-like 3, METTL3），以重编程RNA表观遗传稳态。通过在外泌体表面修饰叶酸（folic acid, FA）配体，该系统能够特异识别并富集于三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）组织，实现高效而精准的基因递送。METTL3过表达可有效恢复m6A依赖的RNA降解通路，选择性降低RPL19 mRNA的稳定性，从而在体内外实验中显著抑制肿瘤生长。

该递送系统具有优良的生物相容性、极低的脱靶风险及良好的生物安全性，突破了传统病毒载体和合成载体的主要局限，为基于METTL3的TNBC 靶向治疗提供了一种具有广阔应用前景的新策略。

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的亚型之一，以缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）为特征，约占所有乳腺癌病例的15%。TNBC患者预后较差，易发生远处转移，且目前尚无有效的靶向治疗手段，化疗（尤其是紫杉类药物）仍为主要治疗方案。然而，耐药性的出现常常导致治疗失败，亟需探索更有效的治疗策略。

近年来，RNA表观遗传修饰，尤其是N6-甲基腺苷（m6A）修饰，已成为肿瘤研究的热点。m6A是真核生物mRNA中最常见的内部修饰形式，在RNA的稳定性、剪接、核输出及翻译调控等多种代谢过程中发挥关键作用。甲基转移酶样蛋白3（METTL3）是m6A甲基化过程中的核心甲基转移酶，其异常表达与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。研究团队前期发现，METTL3低表达与TNBC患者的不良预后密切相关，提示METTL3可能作为TNBC治疗的潜在靶点。

然而，如何实现METTL3在肿瘤组织中的高效、精准递送，同时避免对正常组织的非特异性损伤，是临床转化面临的关键挑战。针对这一问题，研究团队构建了一种基于NHS-PEG-FA修饰的工程化外泌体（FA-Exo）纳米递送平台。外泌体因其优异的生物相容性、低免疫原性和天然的靶向能力，被视为理想的基因递送载体。通过在外泌体表面修饰叶酸配体，该系统能够特异性识别并富集于高表达叶酸受体的TNBC组织，实现METTL3 cDNA 质粒的高效递送。

研究结果

研究结果显示，FA-Exo在体内外均表现出优异的肿瘤靶向能力。小动物活体成像（IVIS）分析表明，经尾静脉注射后，FA-Exo在肿瘤部位的富集效率显著高于未修饰的外泌体，且在注射后72 h仍保持较高的荧光信号，而肝脏、脾脏等非靶器官的非特异性蓄积则显著降低。进一步的冷冻组织切片免疫荧光分析证实，FA-Exo在肿瘤组织中的聚集程度明显增强。

在体外实验中，METTL3+FA-Exo可被TNBC细胞高效摄取，显著上调METTL3表达，并通过恢复m6A依赖的RNA降解通路，有效抑制肿瘤细胞的增殖与迁移，诱导细胞凋亡。机制研究表明，METTL3过表达可显著提升RPL19 mRNA的m6A修饰水平，加速其降解，而不影响其剪接或核质转运。RPL19敲低实验进一步验证了其在细胞增殖与凋亡调控中的关键作用（图1）。

图1. 敲低RPL19诱导凋亡并抑制增殖

在体内抗肿瘤疗效评估中，METTL3+FA-Exo处理可显著抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长，肿瘤体积与重量均明显低于对照组。免疫荧光染色显示，该组肿瘤组织中METTL3表达上调，细胞增殖标志物Ki-67的荧光强度明显降低，RPL19蛋白表达亦呈下调趋势。安全性评估表明，METTL3+FA-Exo未引起明显的心、肝、肾毒性，血清生化指标（ALT、AST、Cre、Urea）均处于正常范围，具有良好的生物安全性。

结论与展望

综上，研究构建了一种基于叶酸修饰的工程化外泌体平台，实现了METTL3在TNBC组织中的高效、精准递送。通过恢复m6A依赖性RNA降解通路、降低RPL19 mRNA稳定性，该系统在体内外均表现出显著的抗肿瘤效果，同时具备良好的生物安全性与低脱靶风险。该研究不仅为基于m6A等表观遗传调控因子的肿瘤精准治疗提供了新思路，也为外泌体基因递送载体的临床转化及癌症治疗策略的拓展奠定了基础。

本研究由暨南大学王攀攀教授、张荣华教授与广州中医药大学林丽珠教授共同担任通讯作者。广州中医药大学在站博士后李艳和暨南大学药学院博士罗冰洁为本文共同第一作者，对本文作出同等贡献。合作者还包括广州中医药大学第一临床医学院陈穗芳、邹嘉仪，暨南大学肿瘤研究所楚晓东博士、张玉玲，以及暨南大学药学院李玲玉。

本研究得到了国家自然科学基金(81603342)、国家中医药传承创新中心重点病种(09005651020)、中国博士后科学基金(2025M783962)、广东省基础与应用基础研究基金(2022A1515012641, 2024A1515012948)、广州市科技计划项目(2024A03J0154, 2023B01J1004, 2023A03J0617)、暨南大学附属第一医院临床前沿新技术项目(JNU1AF-CFTP-2022-a01232)和Fund of State Key Laboratory of Bioactive Molecules and Druggability Assessment to Wang Panpan 的资助。

文章信息

李艳，罗冰洁，陈穗芳，等.工程化外泌体通过m6A调控的RPL19 mRNA稳定性实现恶性肿瘤精准基因治疗. 科学通报, 2026.

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