上海
阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为记忆力下降、认知功能障碍，最终丧失独立生活能力。长期以来，科学家们主要认为阿尔茨海默病的发生与β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白异常沉积相关。然而，一些实验显示，即使干预了两种蛋白，有时仍难以阻止阿尔茨海默病发生和发展。这提示，我们可能忽略了阿尔茨海默病发病机制中的其他关键环节。
近期，一篇发表于《细胞》杂志的研究打开了一个全新的视角。他们发现，癌细胞中常见的基因突变，竟然在阿尔茨海默病患者大脑的小胶质细胞中显著富集。但这些突变并不会让细胞表现出癌变特征，反而可能驱动神经炎症和神经退行性变。
小胶质细胞是中枢神经系统中固有的免疫细胞，它们负责清除代谢废物、病原体以及受损的神经元，维持大脑的正常环境。然而，在神经退行性疾病中，小胶质细胞会被异常激活，释放大量炎症因子并加剧神经元损伤。
研究人员对300多份大脑前额叶皮层样本进行了深度分析，这些样本来自190名阿尔茨海默病患者和121名同龄健康个体。他们特别关注了149个已知的癌症驱动基因。
结果显示，阿尔茨海默病患者大脑中这些癌症相关基因的体细胞突变显著多于健康对照组。体细胞突变是指出生后细胞在分裂过程中随机获得的基因变化，并非遗传自父母。研究找到的这些突变基因中，许多与血液系统癌前病变的有紧密联系。
图片来源：123RF
研究进一步发现，这些突变并非均匀分布在大脑所有细胞中，而是高度集中在小胶质细胞中。在他们意料之外的是，相同的突变在患者血液中同样存在，这提示携带该突变的免疫细胞穿越了血脑屏障进入大脑，最终分化成为具有小胶质细胞特征的免疫细胞。
作者认为，随着年龄增长或阿尔茨海默病进展，血脑屏障的致密性会逐渐下降，为这些携带突变的免疫细胞进入大脑提供了可乘之机。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
为了探究这些突变的功能后果，研究团队在诱导多能干细胞（iPSC）引入了部分发现的突变基因，随后他们诱导细胞转化成了小胶质细胞样细胞。分析显示，这些突变足以驱动小胶质细胞进入促炎状态，与阿尔茨海默病患者大脑中观察到的病理特征高度一致。
这些癌细胞相关突变让小胶质细胞失去了原本的免疫功能，它们不仅不能保护神经元，反而通过释放炎症因子、异常增殖等方式，加速神经元的死亡和认知功能的衰退。
这项研究首次将癌症突变与阿尔茨海默病联系起来，揭示了一个独立于淀粉样蛋白和tau蛋白的全新致病机制。更重要的是，其中一些突变基因，如PI3K-AKT通路相关基因已有靶向药物用于癌症治疗，这也为在阿尔茨海默病疗法中实现“老药新用”提供了可能性。
研究人员还指出，未来可以开发基于血液样本的筛查方法，通过检测个体免疫细胞是否携带这些癌突变，来判断他们患阿尔茨海默病的风险。
参考资料：
[1] Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040.
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