缓解率从6.1%跃至40.6%！全球首个NRAS黑色素瘤靶向药III期招募中

当免疫治疗遇到瓶颈，一个崭新的靶向治疗方向正在为晚期黑色素瘤患者点亮希望之光。

恶性黑色素瘤被誉为“皮肤癌之王”，虽然在我国的总体发病率不及西方白种人群体，但其恶性程度高、进展迅猛，严重威胁着患者的生命。中国每年新发黑色素瘤患者约20000人，中位发病年龄在50~69岁，近年来发病率呈现快速上升趋势，疾病负担逐年加重。不同于欧美国家以预后相对较好的皮肤型黑色素瘤为主，中国和亚洲人群的黑色素瘤以恶性程度更高的肢端型（约占50%）和黏膜型（约占20%~30%）为主，这无疑大大增加了临床治疗的复杂性与严峻性。

在驱动黑色素瘤生长的诸多基因突变中，NRAS基因突变是一块公认的“硬骨头”。据统计，NRAS突变黑色素瘤约占所有黑色素瘤病例的10.4%~12.6%。作为一种侵袭性极强、进展迅速且预后较差的独立亚型，NRAS突变的恶性黑色素瘤对传统化疗的敏感性极低，即便是近年来在肿瘤界大放异彩的免疫疗法（抗PD-1/PD-L1抑制剂），在这类突变患者面前也往往力不从心。研究数据显示，亚洲NRAS突变黑色素瘤患者接受抗PD-1治疗的客观缓解率（ORR）仅有6.1%左右。可以说，这类患者的治疗一度陷入了“无药可用”或“疗效甚微”的绝境。

面对这一重大未被满足的临床需求，由中国本土创新药企上海科州药物研发有限公司自主研发的一类创新药——妥拉美替尼（Tunlametinib，HL-085，商品名：科露平®）横空出世，彻底改写了NRAS突变黑色素瘤“无靶向药可用”的历史。

图源摄图网（已授权）

破冰之旅：全球首个NRAS突变黑色素瘤靶向药的诞生

妥拉美替尼是一种高选择性的丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）抑制剂。NRAS基因突变会导致其下游的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路异常持续激活，从而促使肿瘤细胞不受控制地增殖、侵袭和转移。妥拉美替尼能够精准结合MEK1/2靶点，像一把“分子镊子”一样紧紧钳住该信号通路的关键节点，从源头上阻断癌细胞生长的“粮草补给”。凭借其卓越的靶点亲和力与良好的药代动力学特征，妥拉美替尼不仅显著降低了蓄积毒性，更在临床上展现出了令医患双方都倍感振奋的疗效。

2024年3月，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序，正式附条件批准妥拉美替尼上市。这不仅是全球首个且唯一批准用于含PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变晚期黑色素瘤适应症的靶向药物，更是我国首款拥有全自主知识产权的国产MEK抑制剂。从实验室到获批，科州制药团队的科学家们“潜伏”了整整15年，终于为NRAS突变患者带来了久违的曙光。

截图源自NMPA官网

为了让更多患者真正用得上、用得起这款创新好药，2024年11月28日，妥拉美替尼正式纳入新版国家医保目录，极大地减轻了患者的治疗经济负担。

惊人的疗效突破：以数据见证“中国智慧”

妥拉美替尼的成功绝非偶然，背后是一系列扎实的临床数据支撑。其获批上市基于一项多中心、单臂的关键II期注册临床研究。

该研究结果堪称惊艳，成为扭转NRAS突变患者治疗困局的关键砝码：

客观缓解率（ORR）：34.7%——在纳入有效性分析的95例患者中，经独立影像评审委员会确认，超过三分之一的受试者出现了肿瘤显著缩小。随着随访数据的持续更新（截至2023年10月31日），ORR进一步攀升至35.8%。

疾病控制率（DCR）：72.6%——意味着超过七成的患者通过该药成功实现了肿瘤“刹车”或“回缩”，有效遏制了病情的疯狂蔓延。

中位无进展生存期（mPFS）：4.2个月——对于侵袭性极高的NRAS突变黑色素瘤晚期患者而言，这意味着宝贵的无进展生存时光，为后续治疗创造了机会窗口。

中位总生存期（mOS）：13.7个月——为晚期患者争取到超过一年的生存时间，这是晚期黑色素瘤治疗领域的一个重大进步。

1年总生存率（OS率）：57.2%——超过半数的患者在治疗一年后仍然存活，这在过去几乎难以想象。

尤其值得关注的是，对于既往已接受过免疫治疗（抗PD-1/PD-L1）的难治性患者，妥拉美替尼依然展现出了非常强劲的疗愈潜力。数据显示，既往接受过免疫治疗的患者ORR更是达到了惊人的39.1%至40.6%。这意味着，即便是免疫治疗失败、几乎陷入“弹尽粮绝”的群体，仍有近四成患者能够从这款靶向药中明显获益。

在安全性方面，妥拉美替尼同样表现出了良好的可控性。最常见的3级及以上不良事件包括血肌酸激酶升高（多为无症状性）、腹泻及水肿等，整体不良反应可管可控，临床试验中未出现因研究药物导致的死亡案例。

基于如此优异的循证医学证据，在2023版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》中，妥拉美替尼针对晚期皮肤及肢端黑色素瘤以及黏膜黑色素瘤的NRAS突变患者，其治疗证据等级均前移至Ⅰ级推荐。在2024年更新的新版CSCO指南中，该药继续稳居I级推荐之列，成为临床医生的“首选武器”。

经典案例：从“生命倒计时”到显著逆转——一位韩国患儿的重生

来自韩国的10岁患儿WU，自出生起便患有大面积的先天性巨痣。随着年龄增长，这块巨大的皮肤病变悄然恶变，最终被确诊为晚期黑色素瘤。基因检测显示他携带着凶险的NRAS Q61H变异。在此后的一段时间里，WU的病情迅速恶化——体表肿块飞速增大，并出现了大量胸腔积液，日常生活受到严重影响。

无奈的是，此前尝试的多种治疗方式，包括免疫治疗、免疫联合方案等，都没能有效控制肿瘤的疯狂生长。在近乎绝望的时刻，WU的妈妈辗转联系到了中国北京大学肿瘤医院。面对这名经历多线治疗失败、病情危急的小患者，医疗团队在谨慎评估其体重及整体脏器功能后，制定了一套个体化的救急方案：采用成人一半剂量的妥拉美替尼联合免疫治疗。

奇迹发生了。治疗仅仅4周之后，WU的临床状况便出现了肉眼可见的显著改善——原本身侧显著突出的腋下肿块肉眼可见地逐步缩小，伴随的巨大不适症状迅速缓解，更令人惊喜的是，此前令医生头痛的顽固胸腔积液也随之烟消云散。后续的影像学评估进一步确认了疾病的大幅好转，且未发现任何新发的转移病灶。整个治疗过程副作用十分轻微且可控，让这位年幼的全球患者重获新生，也为家庭重新点亮了希望之光。这个真实案例有力地证明，即便在历经化疗、免疫治疗多重失败后，妥拉美替尼依然能成为逆转战局的“王牌武器”。

患者招募——寻找适合的受试者

对于目前正面临“无药可用”或“免疫耐药”困境的NRAS突变晚期黑色素瘤患者而言，参与这项III期临床研究，不仅意味着有机会免费接受全球领先的MEK靶向药物治疗，更意味着一份沉甸甸的生命希望。即便尚未进行过基因检测，只要您符合其他核心条件，研究方也将提供NRAS基因检测服务，绝不错漏任何一丝生机。

部分纳入标准：

• 年龄≥18岁，男女不限；
• 经组织学或细胞学确诊的、无法通过手术彻底切除的III期（局部晚期）或IV期（转移性）恶性黑色素瘤患者。
• 基线时能够提供NRAS突变阳性的检测报告，并提供足够的肿瘤组织学标本供中心实验室进行基因复核检测。
• 必须曾经接受过针对晚期疾病的免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂），且治疗后明确失败（即出现疾病进展）或者因无法耐受免疫相关不良反应而停药。
• 至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；
• ECOG评分0~1分；

部分排除标准：

• 存在有症状且未经治疗的脑转移或脑膜转移（无症状且病灶稳定超过4周，且大小≤1.5cm的患者除外）。
• 近期出现过重度心脑血管意外事件，例如心肌梗死、脑卒中等。
• 患有未受控制的严重高血压、严重心律失常或难以控制的糖尿病等。
• 曾经接受过其他MEK抑制剂药物的治疗。

患者需要准备和提交的资料包括：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等。大家可以联系无癌家园医学部（400-626-9916）了解详情，或者进行申请。

未来展望

从“无靶可用”到“精准破局”，从免疫治疗仅6.1%的客观缓解率到靶向治疗后34.7%乃至40.6%的飞跃式提升，妥拉美替尼的诞生不仅凝聚了中国原研创新的智慧，更印证了基础科研向临床应用转化的巨大价值。

对于广大的NRAS突变晚期黑色素瘤患者而言，每一次科学的进步都可能是一道划破绝境暗夜的曙光。参与当下的III期确证性临床研究，不仅是为自己的生命寻找更优解，也是为未来千千万万的患者点亮明灯。医学前进的每一步，都离不开每一位受试者与科研人员并肩作战的勇气与奉献。如果您恰好在读这篇文章，且身边有亲友正在遭遇上述困境，请将这个信息传递给他们——生命的转机，也许就在于这一次勇敢的尝试。

本文为无癌家园原创