难治性抑郁症的增效治疗：有没有一个“最佳”首选？

难治性抑郁症（TRD）是临床上的一个难题。当初始抗抑郁药效果不佳时，临床指南主要推荐两种药物策略：换用另一种抗抑郁药，或者在原有基础上加用一种增效药物。

虽然TRD通常定义为对两种足量足疗程的单药治疗均无反应，但即便只在一种抗抑郁药失败后，增效治疗也可能比换药更具优势。

临床实践中，抗抑郁药之间的联合（例如在SSRI基础上加用米氮平）很常见，但指南通常优先推荐使用锂盐、喹硫平、阿立哌唑以及（艾司）氯胺酮进行药物增效。

即使在缓解之后，残留症状、症状波动和频繁复发也很常见，通常需要长期治疗。然而，由于缺乏足够效力的长期数据，目前的治疗指南主要依赖短期试验（通常6-12周）。

现在，三项长期随机对照试验终于填补了这一空白（表1）。它们一致表明：艾司氯胺酮、喹硫平和普拉克索的增效治疗，可带来持续获益。

表1. TRD增效治疗的长期随机对照试验

试验名称

比较方案

样本量

治疗时长

主要发现

LQD研究(锂盐 vs 喹硫平)

锂盐 vs 喹硫平（增效）

约250例

12个月

喹硫平在大多数结局上优于锂盐（尽管并非全部）

PAX-D研究

普拉克索 vs 安慰剂（增效）

约180例

12个月

普拉克索明显优于安慰剂

ESCAPE-TRD研究

艾司氯胺酮鼻喷剂vs 喹硫平（增效）

约670例

8个月（主要终点32周）

艾司氯胺酮优于喹硫平，尽管药物成本高但具有成本效益优势

各项研究的局限性：

LQD和ESCAPE-TRD研究均未对患者和治疗医生设盲；PAX-D研究中，由于普拉克索组具有独特的副作用特征且因副作用脱落率高，可能存在功能性失盲。ESCAPE-TRD研究中，鉴于艾司氯胺酮的新颖性、需要监督给药和非口服途径，预期效应可能被放大。

此外，LQD和PAX-D的样本量小于ESCAPE-TRD；PAX-D和ESCAPE-TRD的入组标准可能限制了其结论向真实世界TRD人群的外推性——在真实世界中，治疗特异性风险具有临床重要性。在ESCAPE-TRD中，申办方资助和试验协调也可能影响了相对疗效的评估。

这些发现提出了重要的实践问题：在TRD的临床决策框架中，（艾司）氯胺酮是否应该比喹硫平和锂盐更早地被考虑？普拉克索应该放在什么位置（如果有位置的话）？

作者观点是：虽然这些试验结果促使我们重新考虑如何选择增效方案，但它们并不支持一个简单的、普遍适用的治疗层级。相反，它们拓展了我们对现有选择的认识，并支持从“什么药对所有人都排第一”转向“什么药对哪类患者最有效”——评估的依据是获益的持久性、耐受性、临床特征以及实施可行性。

（艾司）氯胺酮的前景受到一些挑战的制约，在大多数情况下它不能作为一线增效药物。这些挑战包括：给药和监测的高成本、滥用/依赖的潜能、安全性/耐受性问题，以及证据基础中的解释性问题（包括不完美的盲法、可能被放大的安慰剂效应、参与者自我选择和治疗预期对组间临床反应的影响，以及不良事件报告完整性的担忧）。

虽然这些限制使得（艾司）氯胺酮不宜过早使用，但对于特定患者——例如那些需要快速获益且医疗服务基础设施能够确保安全给药和监测的——它可能是合适的。

喹硫平和锂盐仍然是主流选择，但它们也有公认的局限性。锂盐的不良反应有充分记录，但通过细致的临床管理可以降到最低；在自杀风险升高的情况下，锂盐尤其适用。喹硫平通常被认为相对耐受良好，但长期使用会带来代谢、镇静和心血管风险；它可能最适合那些有明显焦虑或失眠的患者。

普拉克索显示出前景，尤其是在快感缺乏为主要表现的患者中。它的不良反应需要被考虑，特别是恶心和多巴胺相关的冲动控制障碍。这些可以通过优化剂量或使用缓释制剂来减轻。此外，需要头对头比较和实用性研究来确定它在增效治疗步骤中的位置。

总结

这些是首次在TRD中检验增效治疗超过6个月且具备足够效力的随机试验，它们显示了持续获益，填补了一个长期的证据空白。

这一新证据应该对未来治疗指南的更新产生实质性的影响。尤其，指南应当纳入获益的持久性、耐受性、治疗负担和服务可行性，而不是主要依赖短期试验和简化的治疗层级。实施过程中的现实问题（诊断延迟、专科能力有限、无效治疗的长期使用）必须同步解决，否则潜在获益无法惠及患者。

参考文献

Strawbridge R, Nikolova VL, Browning M, et al. Pharmacological augmentation for people with treatment-resistant depression. The British Journal of Psychiatry. Published online 2026:1-2. doi:10.1192/bjp.2026.10673

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