大脑由什么组成？故事要从一间厨房说起

坚硬的颅骨下，柔软的，约1.4kg重的大脑，是我们心智的物质基础。脑的活动创造了无数动人的故事、诗篇、音乐、还有飞扬的思想。但直到19世纪后期，科学家们对一个最基本的问题——大脑是由什么物质组成的——依然不清楚。

虽然当时显微镜早已发明并运用在科学观测上已经两三百年了，而且科学家们早已通过显微镜观察提出了细胞学说，细胞作为生命单元构建了复杂的动植物组织的这一理论已被人们广为接受。但当时的人们还不清楚，大脑是否像其它器官一样，由独立的细胞组成。也不知道组成大脑的细胞是什么样子。

造成这一局面的原因是当时的技术条件有限。在显微镜观察时，一般的流程是把要观察的物质切成薄片，固定好，用苏木精或其它染料染色，然后进行观察。但由于脑中的细胞太多了，而且类型丰富多样，结构又复杂，当它们在显微镜下被观察时，这些细胞像灌木丛纠缠在一起，难分彼此。

要从这样的景象分辨出细微的结构是几乎不可能的。神经科学需要新的实验技术，以观察清晰完整的神经细胞。

故事的转折点出现在1873年，意大利米兰附近一间公寓的厨房里。

高尔基与网状理论

1872年，29岁的卡米洛·高尔基（Camillo Golgi）来到米兰附近一个小镇上的医院担任主治医师（对，就是那个发现高尔基体的高尔基）。高尔基之前在帕维亚大学学医，博士导师是精神病学家切萨雷·龙勃罗梭（Cesare Lombroso），后来跟随组织学家朱利奥·比佐泽罗（Giulio Bizzozero）学习过。此时的他已经是一位训练有素的医生和组织学家，对大脑的组成结构非常感兴趣。

刚到这家医院的高尔基非常沮丧，医院几乎没有科学仪器，也不提供经费支持他研究。但他还是行动起来，没有条件也要创造科研的条件。他自费买了显微镜，在自己公寓的厨房里建了一个简单的实验室。在这里，他的工作启发了现代神经科学的开端。

1873年，高尔基偶然发现，用重铬酸钾中硬化过的脑组织在经过硝酸银溶液浸渍过后，两种物质的反应会使组织变黑。虽然在镜头下，只有很少数的细胞被染上色，但是细胞的形态完整而清晰。这是决定命运的一刻！人类终于观察到神经细胞的完整结构了。

用高尔基染色法染色的锥体神经元的照片，照片由Colorado大学的Bob Jacobs拍摄。

（图片来源：维基百科）

这种染色方法就是 “高尔基染色法”，也被称为“黑色反应”。使用这种方法染色，一次只有随机的、少于5%的细胞被染色。今天的科学家们仍在使用它。但直到今天，高尔基染色法的作用机制，仍没有被完全理解。

接下来的几年里，高尔基观察了脑的各个部分，一个复杂的，令人惊叹的世界展现在镜头下。

1875年，高尔基利用高尔基染色法绘制的世界上第一幅神经系统插图。

（图片来源：Public domain）

高尔基染色清楚地展示出，脑中的神经细胞有一个主要部分叫做细胞体，细胞体上有两类完全不同的又细又长的延伸结构。

卡哈尔绘制的人类大脑皮层中的巨锥体神经元，其树突从胞体延伸出来，一部分长达一毫米多，向上生长并分叉；另一部分则围绕在胞体周围。轴突从胞体向下延伸出来，可长达一米多。

其中一类延伸结构（后来被称为树突）像树枝一样，不断分支，分支再分支，分支的分支还有分支；另一类细长的延伸结构（后来被称为轴突，可以延伸达1米或更长）一般只有一个，若有分支，分支一般都呈直角延伸出去。

高尔基依据观察提出，树突就像树根一样，为细胞体提供营养；轴突负责在神经细胞之间传递信号。他认为，神经细胞通过轴突彼此连通，形成一个像蜘蛛网一样的连续的网络。

高尔基据此认为，大脑是细胞学说的例外。

在当时，关于神经系统的组成，盛行的理论就是网状理论：所有神经细胞会融合成一个巨大的网络，大脑的结构和功能单位不是细胞，而是这个网络，神经细胞的任何活动都会在这个网络中共享，脑中也不存在什么功能定位（即脑中不同区域主导不同的功能）。

但神经系统真的是一个连通的网络吗？19世纪80年代，一些学者质疑网状理论。瑞士科学家奥古斯特·佛瑞尔（August Forel）通过实验切断一些神经细胞的纤维，发现受到影响的区域非常有限，暗示着神经细胞并非相互连通。与此同时，另一位科学家威廉·西斯（Wilhelm His）观察神经纤维的发育过程，也认为神经细胞之间并不互相融合。

给予网状理论关键一击的是圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）。

卡哈尔与神经元

圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔比高尔基年轻9岁，1852年出生于西班牙一个贫穷的小村庄，父亲是当地一名医生。

小时候的卡哈尔是个让父亲头疼的孩子，个性很强，最喜欢观察自然和画画，梦想以后做一个艺术家，后来还自学了摄影。父亲却觉得艺术无用，坚决反对儿子的艺术家梦想，希望他以后做一个医生。父子俩对抗很多年。

直到16岁时，父亲说服卡哈尔帮忙，画一些医学研究用的骨头解剖图。这次合作很成功，卡哈尔开始对人体感兴趣。之后，卡哈尔进入医学院学习，并最终选择脑的显微结构作为研究领域。与高尔基类似，刚工作的卡哈尔也是自己用微薄的工资买显微镜，在家里布置实验室。

卡哈尔30岁出头时在实验室的自拍像

（图片来源：newscientist）

1888年，卡哈尔接触到高尔基染色法，对这种染色法的效果非常惊叹，立即开始学习和掌握这种方法。

之后，卡哈尔进一步改善高尔基染色法，看到了更清晰丰富的细节。他用二次浸渍的方法，使染色结果更加稳定。另外，他偏好使用幼年动物的脑。相比成年脑，幼年脑中神经细胞的结构更易于分辨。

尽管没有沿着艺术家的路线发展，但卡哈尔的艺术才能，对他后来的科学研究很有帮助。他观察能力惊人，可以在显微镜前待20个小时，只为看一个白细胞努力从毛细血管逃出去。

卡哈尔的视觉记忆力也很强，并且擅长通过绘图来思考。对他来说，绘图不是对显微镜下的视野的临摹，而是对大脑中的复杂现实的重构。他绘制的每一幅图，都是在观察许多不同的大脑切片后，思考并整合所有信息的结果。卡哈尔一生绘制了2900多幅图，这些绘图美丽、清晰、细节丰富，直到今天仍然令人赞叹。

卡哈尔绘制的人类小脑中的浦肯野神经元

（图片来源：[美] 埃里克·A·纽曼等. 大脑之美：圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔绘图集. 长沙：湖南科学技术出版社，2020.11，第48页）

大脑的组成单位究竟是什么？卡哈尔仔细观察后得到了和高尔基不同的答案。他认为，神经细胞之间有间隙，并不是彼此融合的，它们通过接触而非直接连通的方式相互作用。卡哈尔的观点与细胞学说一致，即每个神经细胞都是独立的单元，神经细胞才是脑的基本组成单位。这就是神经元学说的基本内容。

此外，卡哈尔推测树突是神经细胞的信息输入端，而非高尔基认为的提供营养的结构。卡哈尔观察了许多动物的视网膜结构，包括人类、鱼类、鸽子、蜥蜴等。他观察发现，在这些动物的视网膜中，树突总是指向外部世界，而轴突则向大脑深处延伸。

卡哈尔天才地推断，外部的光学信息由视网膜的树突接收，而后，电信号依次传递到胞体、轴突，通过轴突再传递给其它细胞。他后来还将这种单向的信息流的观点推广到全脑中。卡哈尔称这个理论为动态极化理论。

卡哈尔的观点在科学界传播开来，并得到一些研究的验证。人们开始用神经元称呼神经细胞。但也有一些学者如高尔基坚持网状学说，不接受神经元是独立的单元。两种观点争论多年。

诺贝尔领奖台上的争锋相对

1906 年，诺贝尔生理学或医学奖共同授予给卡米洛·高尔基和圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔，“以表彰他们在神经系统结构方面的工作”。

但在颁奖现场，氛围却有点紧张。高尔基的获奖感言听起来既不高兴也不情愿，他演讲的第一句话就毫不留情地反对神经元学说，并以此为演讲主题。卡哈尔则在第二天的演讲中寸步不让。

这真是科学史上戏剧性的一幕。在诺贝尔奖的领奖台上，互相成就的两位获奖者，居然对奖项相关的科学问题，持截然不同的观点。

高尔基和卡哈尔

（图片来源：维基百科）

之后，有大量的研究结果支持了神经元学说。20世纪50年代，电子显微镜出现，神经元学说得到最后的证据。用分辨率可达0.1纳米（1毫米的百万分之一）的电子显微镜观察，人们终于看到，两个神经元之间有20纳米的间隙（我们称为突触）。神经元之间没有融合！这段持续几十年的争论终于尘埃落定。

以神经元学说等理论为基石，现代神经科学终于走上发展的快车道。但现代神经科学探究的关键问题，与当年卡哈尔等人是一致的，即——脑的奥秘是什么？心智从哪里来？

在今人眼中，亿万年演化产生的脑，可能是宇宙中最复杂神秘的物体了。脑中的神经元数量在千亿级别，数量级与银河系的恒星数量相当。神经元数量已经如此庞大，形态和类型又多种多样，而从单个神经元的角度，每个神经元的功能实现都非常复杂。单个神经元的树突可以接受成千上万的来自其它神经元的信号，进行非线性整合。此外，神经元之间的突触连接在百兆级别（百兆为千亿的千倍），这些突触还不是一成不变的，而是会随着我们的日常经历，不断变化调整。

千亿个神经元的复杂活动，组成了每个人自己的“银河”。正是这样复杂的系统，构筑了我们每时每刻的体验，使此刻拿着手机的我们，可以阅读和理解眼前的文字。

要研究这样复杂的系统，难度和挑战可想而知。幸运的是，现代神经科学的研究工具比卡哈尔当年拥有的丰富许多。研究者可以标记特定类型的神经元在活体进行成像，一次记录跨多个脑区的上千神经元的电活动，用光、电和一些化学物质操纵神经活动，描绘全脑的神经连接图谱。将这些技术与精妙的实验设计结合，科学家们正在各个尺度上探索感知、抉择、学习、记忆、情绪、意识等各种功能的神经机制，朝着理解脑，理解我们自身的方向前进。

结语

现在回顾历史，高尔基建立了关键的实验技术，却与正确的理论失之交臂，未免有些遗憾。为什么会这样呢？高尔基后来发现了细胞器高尔基体，很难说高尔基的观察能力不足。卡哈尔分析，高尔基并不是完全基于客观准确的观察，而是结合了一些先入为主的想法，得出的结论。在高尔基开展工作时，网状理论是学界的主流理论，这可能影响了他对观察结果的解释。

而卡哈尔早期的工作也是在主流的研究之外，不为人知。1889年，他单枪匹马去参加柏林的学术会议，向其他人介绍自己的成果。神经元学说，也是在争论中，通过卡哈尔等人多年的努力和奋斗后，才慢慢被人接受的。

可见，在科学研究中，不仅要有准确的观察，也要客观独立地分析自己的观察结果，敢于坚持与主流不符的观点。正如卡哈尔后来在他的《致青年学者》一书中所说的，只有敢于质疑和反驳权威，自己的研究生涯才会得以前进。

作者：杜洁（中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心）

来源：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心官网

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