北京
*仅供医学专业人士阅读参考
当我们说到驱动癌症发生的基因，说的有可能是激活的原癌基因，也有可能是突变失活的抑癌基因。前者是目前大多数抑制剂类靶向药的靶点，但后者由于是功能缺失性突变，往往很难被药物直接恢复功能，最有名的例子就是TP53。
自被发现后40余年，目前还没有针对突变TP53/p53蛋白的靶向药物出现，因为它缺乏稳定的可结合位点，难以精确地调控蛋白功能。
今日，《自然》杂志发表的一篇论文提供了全新的解决思路——不局限于修复或敲除突变基因，而是精确地将携带突变抑癌基因的细胞彻底清除。
这一方法依赖于CRISPR-Cas12a2可被特定mRNA激活进而无差别粉碎染色质、诱导细胞死亡的特性，可以精确地杀死携带特定突变基因的细胞。这项研究的通讯作者，正是因共同发现CRISPR-Cas9基因编辑技术获得2020年诺贝尔化学奖的Jennifer Doudna，第一作者为曾京昆。
CRISPR‑Cas12a2是CRISPR家族中功能非常特别的一种。Cas12a2于2023年被发现 ，是一种受RNA引导、RNA触发的核酸酶，它在识别到特定RNA后，会瞬间转变为“弹簧刀”构象，随后无差别切割RNA和DNA，造成染色质粉碎（Chromatin Shredding），导致细胞进入休眠或死亡，从而阻断病毒传播。因此，科学家们也形象地称它为“基因碎纸机”。
这样的功能，正好适合用来当恶变细胞的“刽子手”。
研究者首先在细胞中测试了CRISPR‑Cas12a2的性能，确认Cas12a2不仅能够降解裸露的质粒，也能有效切割染色质结构。实验中，Cas12a2倾向于切割核小体之间的连接区，形成特征性的DNA阶梯状条带。Cas12a2的杀伤效力与靶标RNA的丰度呈正相关。
研究人员针对EGFR E746_A750缺失突变设计了跨接头gRNA，成功在细胞模型中实现了对突变细胞的特异性杀伤，其50%生长抑制浓度（GR50）仅为0.055 nM，而对野生型细胞无影响。
研究者也针对更具挑战性的单核苷酸变异（SNV）进行了实验，如TP53 R248Q，选择性最高的R248Q gRNA3对突变细胞的抑制力比野生型细胞高出约100倍。
研究者在c-MYC肝癌和p53 R248Q突变肺癌两种小鼠模型中进行了实验，脂质纳米颗粒递送的CRISPR‑Cas12a2可显著降低小鼠肿瘤负荷、延迟肿瘤转移，且未检查到明显的毒性或组织损伤。
不过，研究者在组织分析时发现，治疗组癌细胞中TP53表达水平显著降低，提示靶标转录本的下调可能是肿瘤产生耐药的一种潜在方式。
Cas12a2不需要与突变蛋白结合，只要检测到突变RNA即可触发疗效，这绕过了p53等转录因子难以设计小分子药物的困境。这项技术具有高度可编程性，通过制造不同的gRNA即可靶向不同突变，较传统疗法迭代也快得多。
欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语，
欢迎大家前去收听并与我们交流~
参考资料：
[1]Zeng, J., Cheng, Z., Chen, H. et al. Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10738-7
本文作者丨代丝雨
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
