安徽
本文重点摘要
眼内注射之后，这些EVs究竟去了哪里？会被视网膜的哪些细胞接收？在组织层次上，它们能深入到哪一层？今日分享一篇文献，帮助大家来解答这些问题。
研究表明：
（1）玻璃体腔注射后， MSC-EVs优先富集于内层视网膜——神经节细胞层、神经纤维层是主要"落脚地"，而外核层及光感受器层几乎无法触达。
（2）在细胞层面，视网膜神经节细胞（RGC）和小胶质细胞是核心摄取对象，分别在注射后第14天和第7天达到摄取峰值；星形胶质细胞和Müller细胞同样参与内化，且呈现剂量依赖特征。
这一天然靶向分布规律，使MSC-EVs在青光眼、糖尿病视网膜病变、缺血性视网膜损伤等内层视网膜慢病中具备直接的治疗适配性。
与此同时，EVs在玻璃体中的存留时间较短，且难以穿透至外层视网膜，提示天然EVs的应用场景存在边界——通过表面修饰延长滞留、拓展穿透深度，是推动外层视网膜适应症落地的关键改良方向。
本期撰文：福建医科大学 YANG
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
全球青光眼、缺血性视网膜病变、糖尿病视网膜病等眼底慢病高发，大量患者因内层视网膜神经节细胞凋亡、微血管破损，出现视力不可逆下降。
在再生医学探索中，间充质干细胞外泌体/细胞外囊泡（MSC-EVs）成为眼科无细胞疗法热门方向，而想要顺利推进临床落地，首要难题便是搞清楚：眼内注射后的MSC-EVs去往哪里、会被哪些视网膜细胞摄取。
正是围绕这一痛点，发表于《cells》的“Uptake and Distribution of Administered Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Extracellular Vesicles in Retina”这项研究开展示踪试验，精准摸清MSC-EVs在视网膜的摄取规律，并给出了MSC-Evs用于眼科疾病治疗的适应症与优化改良指导。
该研究中，作者使用体内大鼠视网膜、离体视网膜外植体和原代视网膜细胞三重模型，完整探明MSC-EVs眼内代谢轨迹与靶向细胞[1]：
1、 代谢时序：玻璃体腔注射后MSC-EVs快速从玻璃体清除；小胶质细胞 7 天达到囊泡摄取峰值，视网膜神经节细胞（RGC）14 天富集量最高；
图片来自文献[1]
细胞摄取特点：星形胶质细胞、小胶质细胞、视网膜混合神经元以剂量依赖性胞吞方式摄取MSC-EVs，体外试验证实MSC-EVs浓度越高，细胞内化效率越强；
图片来自文献[1]
2、空间分布：绝大多数MSC-EVs止步于内核层以内，精准富集内层视网膜（神经节细胞层、神经纤维层），适配青光眼、视网膜缺血、视神经损伤等内层视网膜病变；
原因分析：
EVs穿过玻璃体后，首先遇到内界膜（ILM），其主要成分为IV型胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白；
EVs一旦遇到最表层的细胞即被快速摄取（内界膜附近的RGCs、神经纤维层、Müller细胞、小胶质细胞），因此仅有极少量的EVs能够穿透至更深的视网膜层。
3.研究提示：天然MSC-EVs在玻璃体留存时间较短，后续可通过MSC-EVs表面蛋白修饰延长眼内滞留时间，拓展成为外层视网膜疾病（感光细胞）适应症。
MSC-Evs的作用机制
1. 靶向调控胶质免疫，抑制视网膜慢性炎症
1. MSC-Evs携带 miR-22-3p、miR-146a 等活性微小 RNA，被小胶质细胞摄取后，抑制 NLRP3 炎症小体活化，推动促炎 M1 型小胶质细胞向抗炎 M2 型转化，下调 IL-6、TNF-α 等致炎因子，阻断慢性炎症持续破坏视网膜屏障，从根源遏制糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎进展。
2. 神经节细胞定向保护，挽救濒死视神经细胞
依据示踪结果，视网膜神经节细胞（RGC）大量内化MSC-EVs，囊泡内功能性 mRNA、microRNA 调控凋亡通路，抑制 RGC 程序性死亡；在青光眼缺血再灌注损伤模型中，显著提升神经节细胞存活率，修复受损视神经传导功能。
3. 改善视网膜微循环，稳固血-视网膜屏障
MSC-EVs靶向视网膜血管内皮细胞，下调异常 VEGF 表达，减少病理性新生血管增生，改善高糖、缺血带来的血管渗漏，修复破损血 - 视网膜屏障，用于糖尿病视网膜水肿、眼底出血修复[1-5]。
小结
从基础研究到临床应用，外泌体在眼科的路正在一步步走通。
青光眼、糖尿病视网膜病变、视神经萎缩——这些名字背后是成千上万患者和至今未被满足的临床需求。MSC-EVs凭借精准的内层视网膜靶向能力、免疫调节与神经保护双重机制，已经展现出独特的治疗优势。
但挑战依然存在。天然外泌体在眼内停留时间有限，难以抵达外层视网膜；规模化制备、质量标准化等问题也需要进一步攻克。好消息是，表面蛋白修饰、缓释载体设计、基因工程改造等技术路线正在快速推进，有望弥补天然外泌体的短板。
可以预见，随着递送技术的优化和临床转化的加速，MSC-EVs为代表的的无细胞疗法将不只是眼底病治疗的补充选项，而可能成为改写治疗格局的重要力量。
参考文献：
[1] Mathew B, Torres LA, Gamboa Acha L, et al. Uptake and Distribution of Administered Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Extracellular Vesicles in Retina. Cells. 2021;10(4):730. Published 2021 Mar 25. doi:10.3390/cells10040730
[2]Hernandez BJ, Robertson DM. Exosomes in Corneal Homeostasis and Wound Healing. Curr Eye Res. 2025 Dec;50(12):1240-1248. doi: 10.1080/02713683.2025.2459335. Epub 2025 Feb 12. PMID: 39936626; PMCID: PMC12339755.
[3] Khorrami-Nejad M, Hashemian H, Majdi A, Jadidi K, Aghamollaei H, Hadi A. Application of stem cell-derived exosomes in anterior segment eye diseases: A comprehensive update review. Ocul Surf. 2025 Apr;36:209-219. doi: 10.1016/j.jtos.2025.01.012. Epub 2025 Jan 28. PMID: 39884389.
[4]Rajool Dezfuly A, Safaee A, Salehi H. Therapeutic effects of mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles' miRNAs on retinal regeneration: a review. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):530. Published 2021 Oct 7. doi:10.1186/s13287-021-02588-z
[5] Yang M, Peng GH. The molecular mechanism of human stem cell-derived extracellular vesicles in retinal repair and regeneration. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):84. Published 2023 Apr 12. doi:10.1186/s13287-023-03319-2注入眼睛后7天、14天，干细胞外泌体分别去了哪里？最新研究揭晓答案
本文重点摘要
眼内注射之后，这些EVs究竟去了哪里？会被视网膜的哪些细胞接收？在组织层次上，它们能深入到哪一层？今日分享一篇文献，帮助大家来解答这些问题。
研究表明：
（1）玻璃体腔注射后， MSC-EVs优先富集于内层视网膜——神经节细胞层、神经纤维层是主要"落脚地"，而外核层及光感受器层几乎无法触达。
（2）在细胞层面，视网膜神经节细胞（RGC）和小胶质细胞是核心摄取对象，分别在注射后第14天和第7天达到摄取峰值；星形胶质细胞和Müller细胞同样参与内化，且呈现剂量依赖特征。
这一天然靶向分布规律，使MSC-EVs在青光眼、糖尿病视网膜病变、缺血性视网膜损伤等内层视网膜慢病中具备直接的治疗适配性。
与此同时，EVs在玻璃体中的存留时间较短，且难以穿透至外层视网膜，提示天然EVs的应用场景存在边界——通过表面修饰延长滞留、拓展穿透深度，是推动外层视网膜适应症落地的关键改良方向。
本期撰文：福建医科大学 YANG
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
全球青光眼、缺血性视网膜病变、糖尿病视网膜病等眼底慢病高发，大量患者因内层视网膜神经节细胞凋亡、微血管破损，出现视力不可逆下降。
在再生医学探索中，间充质干细胞外泌体/细胞外囊泡（MSC-EVs）成为眼科无细胞疗法热门方向，而想要顺利推进临床落地，首要难题便是搞清楚：眼内注射后的MSC-EVs去往哪里、会被哪些视网膜细胞摄取。
正是围绕这一痛点，发表于《cells》的“Uptake and Distribution of Administered Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Extracellular Vesicles in Retina”这项研究开展示踪试验，精准摸清MSC-EVs在视网膜的摄取规律，并给出了MSC-Evs用于眼科疾病治疗的适应症与优化改良指导。
该研究中，作者使用体内大鼠视网膜、离体视网膜外植体和原代视网膜细胞三重模型，完整探明MSC-EVs眼内代谢轨迹与靶向细胞[1]：
1、 代谢时序：玻璃体腔注射后MSC-EVs快速从玻璃体清除；小胶质细胞 7 天达到囊泡摄取峰值，视网膜神经节细胞（RGC）14 天富集量最高；
图片来自文献[1]
细胞摄取特点：星形胶质细胞、小胶质细胞、视网膜混合神经元以剂量依赖性胞吞方式摄取MSC-EVs，体外试验证实MSC-EVs浓度越高，细胞内化效率越强；
图片来自文献[1]
2、空间分布：绝大多数MSC-EVs止步于内核层以内，精准富集内层视网膜（神经节细胞层、神经纤维层），适配青光眼、视网膜缺血、视神经损伤等内层视网膜病变；
原因分析：
EVs穿过玻璃体后，首先遇到内界膜（ILM），其主要成分为IV型胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白；
EVs一旦遇到最表层的细胞即被快速摄取（内界膜附近的RGCs、神经纤维层、Müller细胞、小胶质细胞），因此仅有极少量的EVs能够穿透至更深的视网膜层。
3.研究提示：天然MSC-EVs在玻璃体留存时间较短，后续可通过MSC-EVs表面蛋白修饰延长眼内滞留时间，拓展成为外层视网膜疾病（感光细胞）适应症。
MSC-Evs的作用机制
1. 靶向调控胶质免疫，抑制视网膜慢性炎症
1. MSC-Evs携带 miR-22-3p、miR-146a 等活性微小 RNA，被小胶质细胞摄取后，抑制 NLRP3 炎症小体活化，推动促炎 M1 型小胶质细胞向抗炎 M2 型转化，下调 IL-6、TNF-α 等致炎因子，阻断慢性炎症持续破坏视网膜屏障，从根源遏制糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎进展。
2. 神经节细胞定向保护，挽救濒死视神经细胞
依据示踪结果，视网膜神经节细胞（RGC）大量内化MSC-EVs，囊泡内功能性 mRNA、microRNA 调控凋亡通路，抑制 RGC 程序性死亡；在青光眼缺血再灌注损伤模型中，显著提升神经节细胞存活率，修复受损视神经传导功能。
3. 改善视网膜微循环，稳固血-视网膜屏障
MSC-EVs靶向视网膜血管内皮细胞，下调异常 VEGF 表达，减少病理性新生血管增生，改善高糖、缺血带来的血管渗漏，修复破损血 - 视网膜屏障，用于糖尿病视网膜水肿、眼底出血修复[1-5]。
小结
从基础研究到临床应用，外泌体在眼科的路正在一步步走通。
青光眼、糖尿病视网膜病变、视神经萎缩——这些名字背后是成千上万患者和至今未被满足的临床需求。MSC-EVs凭借精准的内层视网膜靶向能力、免疫调节与神经保护双重机制，已经展现出独特的治疗优势。
但挑战依然存在。天然外泌体在眼内停留时间有限，难以抵达外层视网膜；规模化制备、质量标准化等问题也需要进一步攻克。好消息是，表面蛋白修饰、缓释载体设计、基因工程改造等技术路线正在快速推进，有望弥补天然外泌体的短板。
可以预见，随着递送技术的优化和临床转化的加速，MSC-EVs为代表的的无细胞疗法将不只是眼底病治疗的补充选项，而可能成为改写治疗格局的重要力量。
参考文献：
[1] Mathew B, Torres LA, Gamboa Acha L, et al. Uptake and Distribution of Administered Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Extracellular Vesicles in Retina. Cells. 2021;10(4):730. Published 2021 Mar 25. doi:10.3390/cells10040730
[2]Hernandez BJ, Robertson DM. Exosomes in Corneal Homeostasis and Wound Healing. Curr Eye Res. 2025 Dec;50(12):1240-1248. doi: 10.1080/02713683.2025.2459335. Epub 2025 Feb 12. PMID: 39936626; PMCID: PMC12339755.
[3] Khorrami-Nejad M, Hashemian H, Majdi A, Jadidi K, Aghamollaei H, Hadi A. Application of stem cell-derived exosomes in anterior segment eye diseases: A comprehensive update review. Ocul Surf. 2025 Apr;36:209-219. doi: 10.1016/j.jtos.2025.01.012. Epub 2025 Jan 28. PMID: 39884389.
[4]Rajool Dezfuly A, Safaee A, Salehi H. Therapeutic effects of mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles' miRNAs on retinal regeneration: a review. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):530. Published 2021 Oct 7. doi:10.1186/s13287-021-02588-z
[5] Yang M, Peng GH. The molecular mechanism of human stem cell-derived extracellular vesicles in retinal repair and regeneration. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):84. Published 2023 Apr 12. doi:10.1186/s13287-023-03319-2
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