《自然·代谢》：阿尔茨海默病患者或许不适合补氨糖！科学家发现，过度糖基化是AD的驱动因素，补充氨糖与AD进展加速和死亡风险增加相关

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近年来，阿尔茨海默病（AD）的机制中，代谢功能障碍越来越受到重视，例如葡萄糖摄取减少、脂质调节失调和线粒体功能障碍等，而恢复葡萄糖代谢的干预在动物实验中也被证明可以减缓AD进展。目前的研究主要集中在能量稳态的扰动中，而对整个代谢组的扰动理解尚不足，包括复杂碳水化合物的代谢，如糖链的生物合成和加工。

N-糖基化是一种基础的翻译后修饰，对于维持蛋白质稳定性、细胞内运输和受体-配体相互作用十分重要，帮助大脑维持稳态。此外，糖基化在突触可塑性中也发挥关键作用。更值得注意的是，由糖基化相关基因的突变导致的先天性糖基化障碍会导致神经损伤。这些都显示出糖基化在大脑发育和功能中的关键作用。

在今天的《自然·代谢》杂志上，美国佛罗里达大学医学院的研究团队发表最新研究成果[1]，他们识别出过度糖基化是AD的一个驱动因素。

研究显示，脑内保守的过度糖基化表型是由糖链生物合成增加所驱动的，敲低糖链生物合成酶基因可改善AD小鼠的认知表现，而口服氨基葡萄糖则会加重认知损伤。对不同严重程度的AD患者的电子病历的回顾性分析显示，氨基葡萄糖补充与AD进展加速和死亡风险增加相关。

研究人员利用空间代谢组学、脂质组学和糖组学对AD患者大脑样本进行了分析，发现AD脑组织中糖基化水平显著升高，尤其是灰质区域，特定的糖链，如高甘露糖和平分型糖链都明显增加，而糖基化前体物质减少。

使用福尔马林处理的石蜡包埋人脑样本，结合糖链释放处理和空间糖组学分析，研究人员发现，灰质糖基化水平随Braak分期呈递进式增加，后期时最为显著。白质糖基化则表现出不同的模式，在Braak 1-2期时增加，但后期不再持续。

在9月龄的β淀粉样蛋白（Aβ）和tau病理小鼠模型中，也检测到与AD患者一致的过度糖基化，其中皮层、海马和丘脑中较为明显，具有脑区特异性。这表明，过度糖基化优先影响与记忆、认知处理和神经炎症相关脑区，与AD相关神经退行模式相符，且这种机制在进化上是保守的。

基于这些结果，研究人员尝试进一步探索驱动过度糖基化的潜在代谢机制。他们在AD患者大脑和Aβ小鼠模型中发现，内质网和高尔基体的关键糖链合成酶，包括Mgat、Man1a2、B4galt1的mRNA水平显著上调，支持糖链合成增加是驱动过度糖基化的关键。

这种增加是来自既有蛋白的糖基化修饰增强，而非新糖基化蛋白的出现，因为尽管AD样本中糖肽显著增加，但大部分都是AD与非AD样本共有的，重叠比例超过90-95%。另外，细胞型富集分析显示，神经元是经历糖基化增强的主要细胞类型，强调了过度糖基化在AD相关神经元功能障碍中的潜在作用。

为了确定过度糖基化是神经退行的驱动因素还是病理的伴随结果，研究人员对AD小鼠进行了遗传学和饮食干预实验。当敲低糖链合成酶基因时，小鼠的认知表现改善，而补充能够穿越血脑屏障、加入大脑糖链循环的氨基葡萄糖时，小鼠的认知障碍加重，验证了过度糖基化在AD相关认知障碍中的因果作用。

利用佛罗里达大学健康系统的临床记录系统，研究人员筛选出了超5万例AD相关痴呆症（ADRD）患者，其中包含在痴呆症诊断后至少1年内有氨基葡萄糖使用记录的患者。在约5年的中位随访中，氨基葡萄糖使用与ADRD患者死亡风险增加25%相关。另外，对于轻度认知障碍（MCI）患者来说，氨基葡萄糖使用组中由MCI进展为ADRD的比例增加了25%。

不过对于无AD病理的8月龄野生型小鼠来说，补充氨基葡萄糖并未导致大脑中出现过度糖基化和记忆受损，支持正常大脑具有内在韧性机制，能够平衡这种代谢干扰。

综上所述，这些结果证实了过度糖基化是AD的一个驱动因素，为未来调节糖链代谢作为AD疗法的研究奠定了基础。

另外，研究人员指出，本研究显示，氨基葡萄糖可在AD病理下促进疾病进展，考虑到氨基葡萄糖是一种广泛使用的膳食补充剂，因此迫切需要开展大规模双盲临床试验，系统性评估其在人群层面对AD进展的影响。

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参考文献：

[1] Hawkinson, T.R., Liu, Z., Ribas, R.A. et al. Hyperglycosylation is a metabolic driver of Alzheimer’s disease. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01538-4

本文作者丨应雨妍