不抑制、不降解，小分子换了一种方式对付致病蛋白

过去几十年，小分子药物开发很大程度上建立在一个核心问题之上：一个靶点上有没有可供药物结合的“口袋”？

如果有，药物分子就有机会像钥匙一样嵌入其中，阻断酶活性、改变蛋白构象，或干扰疾病相关信号通路。但对于许多重要疾病靶点而言，答案往往并不乐观。尤其是转录因子，它们在癌症等疾病中扮演关键角色，却常常缺少传统小分子可以利用的口袋。它们的结构高度动态，含有大量内在无序区域，并通过复杂的蛋白-蛋白或蛋白-核酸相互作用发挥功能。因此，转录因子长期被视为“不可成药”靶点中最具代表性的一类。

然而，近期发表于ACS Central Science的研究为靶向这类难以成药靶点提供了一个新思路。研究人员基于诱导接近（induced proximity）原理，设计出一种通过主动化学表观遗传重编程实现转录抑制（Transcriptional Repression via Active Chemical Epigenetic Reprogramming，TRACER）的创新药物模式。它既不是传统意义上的靶点抑制剂，也不是靶向蛋白降解剂，而是通过小分子把转录共抑制复合物带到特定转录因子结合位点，从而“沉默”疾病相关转录程序。

这意味着，对于那些过去难以直接抑制、也难以有效降解的转录因子，药物开发或许可以走出第三条路：不一定消灭靶点本身，而是关闭它驱动的疾病相关基因表达程序。

让转录因子“沉默”的新分子

转录因子之所以重要，是因为它们常常位于疾病信号网络的核心位置。MYC、STAT3、YAP/TAZ、CTNNB1、雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）等转录因子，可以调控细胞增殖、生存、转移、免疫逃逸和耐药等关键过程。在癌症中，这些转录因子往往不是普通的“参与者”，而是驱动疾病进展的关键节点。

但它们也正是药物开发中最棘手的靶点之一。传统小分子药物通常需要结合明确的口袋，而许多转录因子的功能依赖大面积、动态的相互作用界面。即使某些转录因子可以被配体结合，它们也可能通过突变、截短变体或快速周转对现有药物模式产生耐药性。

这项研究中，研究人员设计的TRACER分子既不是简单阻断转录因子的某个结构域，也不是把转录因子送去降解，而是通过表观遗传重编程，实现靶向转录抑制。

TRACER是一类异双功能小分子。一端结合目标转录因子，另一端招募MBD2/NuRD转录共抑制复合物。当这两端被一个合适的连接子连接起来后，小分子就像一条“分子桥梁”，把转录共抑制复合物带到目标转录因子正在工作的基因位点。随后，NuRD复合物通过染色质重塑和组蛋白去乙酰化等机制，降低相关区域的转录活性，从而让特定基因表达程序被关闭。

换句话说，TRACER不只是作用于一个蛋白，而是作用于一个转录程序。它所改变的不是靶点是否存在，而是靶点能否继续驱动疾病相关基因表达。

▲TRACER分子的作用机制图解（图片来源：参考资料[1]）

在ER阳性乳腺癌细胞模型中，研究人员设计了靶向ER的TRACER分子。实验显示，该分子能够抑制ER介导的转录活性，并下调ESR1和GREB1等ER靶基因。在前列腺癌模型中，这一策略展现出更值得关注的潜力。AR是前列腺癌中的核心驱动因子之一，而AR-V7等截短变体缺少配体结合结构域，可能帮助肿瘤逃逸传统AR拮抗剂和部分AR降解策略。AR-V7变体持续处于激活状态，仍然会参与和AR相同或相近的转录调控程序。

研究人员设计的AR靶向TRACER正是利用了这一点。它并不是直接降解AR-V7，而是通过靶向AR相关转录位点，抑制AR和AR-V7共同驱动的下游转录程序。在22Rv1雄激素非依赖性前列腺癌细胞中，相关分子对AR依赖性转录的抑制超过90%，并下调多种AR靶基因。

从蛋白降解靶向嵌合体到TRACER，诱导接近正在形成药物模式家族

TRACER并不是孤立出现的技术。它属于一个更大的趋势：诱导接近正在从靶向蛋白降解等具体应用，发展为一类不断扩展的新药物设计原则。

在传统药物发现中，小分子的主要任务是结合靶点，并通过占位、变构调节或共价修饰等方式改变靶点活性。而在诱导接近类药物中，小分子的角色发生了变化：它不只是“结合者”，更是“组织者”。它通过诱导两个原本不一定相遇的生物分子或复合物发生接近，触发新的细胞事件。

蛋白降解靶向嵌合体将目标蛋白和E3泛素连接酶拉近，诱导目标蛋白降解。分子胶通过稳定新的蛋白相互作用，诱导降解或改变蛋白功能。溶酶体靶向嵌合体将细胞外或膜蛋白与溶酶体运输受体连接起来，引导靶蛋白进入溶酶体降解。自噬靶向嵌合体等策略尝试通过自噬途径清除特定蛋白、蛋白聚集体或细胞器。核糖核酸酶靶向嵌合体则将靶向对象拓展到RNA，通过招募核糖核酸酶实现靶向RNA降解。

TRACER的出现，进一步把诱导接近的应用从“改变蛋白命运”拓展到“改写基因表达程序”。它提示我们，诱导接近类药物的终点并不局限于降解。只要细胞内存在可以被重新定位、重新连接或重新利用的功能机器，小分子就有机会通过诱导接近创造新的治疗模式。

从科学概念到产业转化，需要一体化能力

诱导接近类药物的科学逻辑看似简洁，但产业转化并不简单。

有效的诱导接近分子往往需要同时解决多个问题：如何发现和优化与靶点结合的配体？如何选择合适的效应蛋白招募端？连接子的长度、柔性和空间构型对整个分子有什么影响？如何通过细胞实验、蛋白组学、转录组学、染色质可及性分析等手段确认作用机制？如何在效力、选择性、细胞通透性、PK/PD、安全性和可制造性之间取得平衡？

这些问题的答案，需要药物发现、合成化学、结构与构效关系分析、生物测试、机制验证、DMPK、毒理、CMC和后续开发之间的高度协同。

在靶向蛋白降解疗法十余年的产业转化历程中，药明康德几乎全程参与，为合作伙伴提供一体化赋能。在蛋白降解靶向嵌合体刚刚起步时，药明康德就前瞻性地布局相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现到临床试验阶段。

伴随着新型靶向蛋白降解技术和诱导接近策略的持续涌现，药明康德紧跟科学前沿，迅速构建相关技术平台。如今，相关能力已涵盖蛋白降解靶向嵌合体、调节诱导接近靶向嵌合体、分子胶、自噬靶向嵌合体、溶酶体靶向嵌合体、去泛素化酶靶向嵌合体、核糖核酸酶靶向嵌合体、磷酸化诱导嵌合小分子以及抗体偶联降解剂等主要分子类型。

从蛋白降解靶向嵌合体到TRACER所代表的靶向转录沉默，诱导接近类药物正在不断拓展其应用范围的边界。每一次边界拓展，不仅需要新的科学假设，也需要将假设快速转化为可合成、可测试、可优化、可开发分子的系统能力。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的CRDMO业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。

参考资料：

[1] Stieger et al., (2026). Targeted Transcriptional Repression by Induced Proximity. ACS Cent. Sci., https://doi.org/10.1021/acscentsci.5c02277

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