高福院士团队重磅新作！10 人共同一作，多单位专家携手，深度解析呼吸道免疫

呼吸道疾病涵盖上下气道的多种病变，是全球公共卫生和临床管理的重要挑战尽管目前针对呼吸道病原体的疫苗可以减轻疾病的严重程度，但它们大多无法有效预防感染和传播。明确呼吸系统疾病相关的临床问题，分析围绕气道黏膜免疫的重要科学问题，并基于黏膜免疫反应的调控开发疫苗和治疗干预措施，是解决呼吸系统疾病问题的关键。

近日，高福院士团队的最新综述总结了呼吸系统疾病的临床病理特征及其与肺黏膜免疫的关系，并概述了以肺黏膜为代表的呼吸道黏膜的免疫反应过程。在此基础上回顾了基于人工智能的呼吸系统疾病疫苗设计策略和黏膜递送技术。该研究希望总结呼吸道黏膜免疫研究中重要的临床、基础和技术问题，从而促进探索疾病预防和治疗的新方法。

临床问题

急性病毒性呼吸道感染（流感病毒、SARS-CoV-2、RSV等）因传播力强、重症风险高而构成重大威胁。抗病毒药物治疗窗口极为有限，多数药物仅在症状出现后48—72小时内给药效果最佳，给临床实施带来巨大压力。糖皮质激素等广谱免疫抑制手段虽部分有效，但不当使用存在继发感染风险。急性感染后长期影响亦不容忽视，30%—50%的重症流感或COVID-19幸存者存在持续性呼吸功能障碍，心血管和神经系统后遗症亦有报道。细菌性呼吸道感染则面临快速病原诊断困难及耐药问题，病毒与细菌肺炎的临床鉴别仍不明确，常导致抗生素滥用。

慢性炎症性呼吸道疾病（哮喘、COPD、IPF等）因进行性加重和频繁急性发作而负担沉重。哮喘的激素抵抗或Th2-low内型对常规生物制剂反应不佳，COPD缺乏疾病修饰药物，IPF预后不良、抗纤维化药物仅能延缓进展。

疾病严重程度与黏膜免疫系统的关系

呼吸道疾病严重程度根本上取决于黏膜免疫系统的功能状态。肺黏膜免疫系统在先天性和适应性防御间维持精细平衡，动态协调病原清除、免疫调控与组织修复。平衡失调是自限性感染向重症肺炎和ARDS进展的核心机制。病原通过模式识别受体被感知后可触发促炎细胞因子过度释放，形成"细胞因子风暴"，导致弥漫性肺泡损伤；但高炎症状态常与明显淋巴细胞减少和T细胞耗竭并存，损害病毒清除。病毒感染后细菌继发感染是加重肺损伤的另一主要因素，流感病毒通过多种机制削弱抗菌防御。皮质类固醇可能抑制免疫细胞功能，但短期低剂量使用不显著增加院内感染实际发生率，关键在于剂量与疗程的精准平衡。

呼吸道黏膜免疫的生物学基础

黏膜免疫系统对呼吸道稳态的维持首先依赖于物理屏障：黏液层及其中抗菌肽、上皮细胞间的紧密连接共同阻止病原侵入。病原突破屏障后，巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和固有淋巴样细胞迅速启动固有免疫应答，并进一步触发适应性免疫。sIgA是黏膜适应性免疫的关键效应分子。与血清抗体相比，鼻腔sIgA对奥密克戎变异株的中和活性高出百倍以上，可通过直接中和、免疫排斥和胞内中和等方式发挥保护作用。pIgR敲除小鼠模型证实了sIgA经上皮转运对黏膜保护的必要性。NALT和BALT则是呼吸道黏膜免疫应答的重要诱导和效应部位。

区域免疫稳态与炎症

肺泡巨噬细胞作为肺"守门人"，是肺泡空间中最丰富的常驻免疫细胞，在维持稳态中发挥关键作用。AM可在M1和M2状态间动态转换以适应感染不同阶段。M2样AM通过传递囊泡SOCS蛋白、分泌IGF1和微囊泡、经Cx43介导的钙波通讯等方式抑制炎症。AM通过efferocytosis促进抗炎介质分泌和Treg分化。Axl、TRIM29、瘦素受体等AM分子靶点已被鉴定为炎症关键调节因子。巨噬细胞功能异常可致异常修复，与上皮、内皮、成纤维或祖细胞通讯失败可致持续损伤和病理性纤维化。

黏膜免疫与系统免疫的交互

共同黏膜免疫系统概念认为淋巴细胞在远隔黏膜表面间运输和协作。呼吸道流感病毒感染期间，肺源性CD4+T细胞通过CCL25-CCR9轴迁移至肠道导致菌群失衡和肠道损伤；肠道菌群及其代谢物（短链脂肪酸、DAT、18-HEPE）亦可经循环调节肺免疫应答。黏膜与系统免疫亦相互连通：呼吸道病原激活的淋巴细胞经胸导管进入血液参与系统循环，黏膜B细胞分化为IgA分泌浆细胞，而系统B细胞主要产生IgG。肌内初免后鼻内加强可有效增强系统和黏膜免疫应答。

黏膜疫苗的进展与挑战

目前已获批上市的呼吸道黏膜疫苗非常少，FluMist鼻喷流感减毒活疫苗在儿童中效果不劣于注射疫苗；Ad5-nCoV和DelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT1为新冠病毒黏膜疫苗。黏膜疫苗仍面临安全顾虑、免疫持久性不明确、剂量优化困难和评价体系缺乏等挑战。

新型递送策略方面，时空序贯递送的吸入式PLGA干粉疫苗实现肺泡高效沉积和缓释，单次吸入在小鼠中维持抗体应答超过一年；肺源性外泌体和两亲性疫苗分子等平台在动物实验中展现诱导组织常驻记忆T细胞的能力。系统mRNA疫苗接种联合黏膜腺病毒-S加强可产生对多种变异株的应答，提示联合免疫策略的前景。

AI驱动的免疫学研究与药物设计

在受体库分析方面，深度学习架构和生成模型可从TCR和BCR序列提取克隆选择、体细胞高频突变及疾病相关免疫状态的特征，支持疾病分类和预后判断。表位预测方面，CNN、Transformer和蛋白语言模型已在T/B细胞表位预测中展现潜力；免疫肽组学分析中AI模型学习碎片谱图规律、实现从头测序、优化MHC结合预测。

药物研发方面，AI可预测药物-靶蛋白相互作用以高效筛选候选物。BenevolentAI在疫情期间辅助识别巴瑞替尼；Chemistry42平台鉴定出不可逆Mpro抑制剂ISM3312，对多种人冠状病毒有效。Virtual Lab项目利用ESM、AlphaFold-Multimer和Rosetta设计出针对最新变异株的新型纳米抗体。AI辅助药物设计仍面临数据质量和模型可解释性挑战。

展望

综述提出十个值得关注的方向：人群呼吸道感染宿主易感性和病理异质性的决定因素；重症疾病的免疫病理机制和组织损伤过程；黏膜疾病的微环境特征与跨组织免疫互作；黏膜防御的结构和免疫学基础；病原驱动的炎症失调和免疫印迹；慢性呼吸道疾病的免疫逃逸和耗竭机制；基于黏膜靶向的免疫策略优化；疾病特异性肺部特征识别与精准给药；AI和大数据驱动的黏膜免疫分析与预测建模；AI赋能的新一代药物发现。上述问题的解答有望为呼吸道疾病防治提供战略框架，加速新一代疫苗和治疗药物的开发。

来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927326004597

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