越过巅峰，定义未来！中国新型HER2 ADC开启HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新时代

*仅供医学专业人士阅读参考

回望乳腺癌治疗史，每一次治疗方式的迭代，都在拓宽患者的生存边界，重新定义患者的生存时间与生活质量。

如今，历史的接力棒已传递到抗体偶联药物（ADC）的手中，而关于“神药”与“极限”的传统认知，正面临着一场由中国自主创新力量发起的深层颠覆。

ADC正在改写乳腺癌的治疗格局

ADC源于保罗·埃尔利希“魔法子弹”理念：以特异性抗体作为精准制导载体，将细胞毒载荷定向递送至肿瘤细胞内。经过百余年技术演进，靶向HER2 ADC药物已成为ADC领域最成功的典范之一，代表药物包括以曲妥珠单抗为抗体骨架的T-DM1和T-DXd。

T-DM1在EMILIA研究中，较拉帕替尼联合卡培他滨显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存和总生存，确立了HER2 ADC的临床价值[1]。随后，德曲妥珠单抗在DESTINY-Breast03研究中以显著的生存获益优势[2]，成为二线标准治疗方案，改变了HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗格局。

然而，当HER2 ADC将临床疗效推向历史新高度的同时，也在临床医生和患者的心里投下了浓重的阴影。间质性肺病（ILD）恐怕是医患对HER2 ADC最担忧的不良事件，这种具有潜在致死性的肺毒性，如同悬在临床医生和患者头顶的达摩克利斯之剑，限制了药物的长期足量使用；如果患者因治疗相关不良事件（ILD或者疲劳）而停药、减量或无法坚持治疗，疗效优势就难以充分兑现；如此一来，患者对疾病控制的持久性期待也难以实现。

临床诉求在此刻发生升级。新时代的乳腺癌治疗，患者不仅需要“更猛烈的火力”来控制肿瘤，更需要“更低的毒性负担”来兑现长期的治疗获益。

中国新型HER2 ADC的跃迁：探寻“高效低毒”的科学因果

面对这道世界级的临床难题，恒瑞医药的研究人员从ADC分子结构和设计入手，打造了“高效低毒”的原研药物——瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）。

瑞康曲妥珠单抗搭载了由恒瑞医药自主研发的新型拓扑异构酶I抑制剂——瑞泽替康。瑞泽替康对拓扑异构酶I展现出强效结合亲和力，还具有极强的细胞膜渗透性。研究人员结合多种检测指标，测试了瑞泽替康和DXd（SHR167971，使用已发表的DXd结构合成）的亲脂性（LogD和AlogP）和透膜性（PAMPA和Peff），发现瑞泽替康的表现更优异，透膜性甚至是DXd的数倍[3]。

▲ 瑞康曲妥珠单抗具有极强的细胞膜渗透性[3]

这种高渗透性无疑会促进旁观者效应：当瑞康曲妥珠单抗被HER2高表达癌细胞内吞释放毒素后，强效的瑞泽替康能轻易穿透细胞膜，扩散并杀死周围原本不表达或低表达HER2的异质性肿瘤细胞。这种底层设计的巧思，反映在了惊艳的临床数据上。

在HORIZON-Breast01研究中，瑞康曲妥珠单抗治疗既往接受过抗HER2治疗的晚期HER2阳性乳腺癌，中位无进展生存期（mPFS）更是达到了惊人的30.6个月，客观缓解率（ORR）高达81.7%[4]。瑞康曲妥珠单抗首次使HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上mPFS突破30个月，刷新了该治疗领域的全球疾病控制纪录。

▲ 中位无进展生存期（mPFS）数据

一般而言，高活性载荷通常意味着高毒性，那么瑞康曲妥珠单抗又是如何打破这一宿命的呢？秘诀隐藏在连接子、载药改造和药物抗体比（DAR）上。

首先，瑞康曲妥珠单抗采用的连接子是酶裂解四肽连接子，它在进入肿瘤细胞后会被溶酶体蛋白酶裂解，从而确保了血液中的稳定性并限制了系统毒性。其次，研究人员创造性地在瑞泽替康的羰基α位引入了手性环丙基结构，极大地增加了分子的空间位阻，确保瑞康曲妥珠单抗在血液循环中的稳定性。这一点我们可以从临床前的研究数据看出：瑞康曲妥珠单抗的21天血浆中载药释放率<1%[3]。

由于载药不易脱落，药物在到达肿瘤病灶前不易在血液中释放，从而最大程度地规避了因毒素游离引发的脱靶毒性。反映在安全性上，最受医患关注的ILD发生率，在瑞康曲妥珠单抗的研究中仅为2.5%-2.8%[4,5]，远低于德曲妥珠单抗的10.5%[6]；此外，瑞康曲妥珠单抗治疗相关的疲劳发生率不到25%[4,5]，远低于德曲妥珠单抗的53.3%[7]，这会提高长期治疗体验和用药依从性。

▲ 间质性肺病（ILD）的发生情况

还有一个秘诀是DAR值。如果DAR值过低，ADC的疗效会打折扣；如果DAR值过高，会促进ADC凝聚，提高毒性反应，加速药物清除。因此，在构建ADC时，需要根据载药的特点，选择合适的DAR值。

为了设计出平衡安全性和疗效的HER2靶向ADC，恒瑞的研究人员基于曲妥珠单抗、四肽连接子和瑞泽替康，构建并测试了DAR值为4、6或8的ADC，并将它们与HRA18-C015（根据已发表的T-DXd结构合成）做了比较。从研究结果来看，无论HER2表达水平如何，DAR值为6的瑞康曲妥珠单抗综合表现都是最优。它的肿瘤抑制率，与DAR值为8的ADC相当，且强于DAR值为4的ADC。

科学的设计带来了极佳的可持续用药表现：在临床试验中，瑞康曲妥珠单抗引起的治疗相关停药率仅为4.9%，而中位缓解持续时间（mDOR）长达27.8个月[4]；患者因无法耐受不良反应而频繁被迫断药的风险较低，确保了长期生存获益的兑现。

重塑乳腺癌治疗图景

继首个肺癌适应症于2025年获批后，2026年3月20日，瑞康曲妥珠单抗首个乳腺癌适应症获批上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。从2025年9月纳入CDE优先审评到正式获批，仅历时半年，彰显了瑞康曲妥珠单抗在解决未被满足的临床需求方面的迫切性与重要性，也标志着我国HER2阳性晚期乳腺癌患者迎来了新的治疗选择。

今年4月10日，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌（BC）诊疗指南》发布了最新的2026版[8]，在其中的HER2阳性晚期乳腺癌解救治疗部分，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者而言，瑞康曲妥珠单抗获得了II级推荐。此外，2026年版《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本》[9]，也将瑞康曲妥珠单抗纳入到HER2阳性转移性乳腺癌患者的考虑治疗方案中。

更值得关注的是，瑞康曲妥珠单抗的研究布局并未停留在一个适应症，它正在乳腺癌领域形成一张从早期到晚期、从后线到一线、从HER2阳性到HER2低表达乃至三阴性乳腺癌的临床研究网络。这意味着，瑞康曲妥珠单抗正在尝试围绕乳腺癌全病程管理，建立更系统的证据体系。

在HER2阳性乳腺癌领域，相关研究已经覆盖新辅助、辅助、晚期一线和晚期二线及以上治疗。晚期二线及以上方面，HORIZON-Breast01研究已取得积极结果[4]，是它获得上市批准与指南推荐的重要证据来源。晚期一线方面，SHR-A1811-III-307研究探索瑞康曲妥珠单抗单药或联合帕妥珠单抗对比THP方案[10]，尝试挑战当前HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗格局。辅助治疗方面，SHR-A1811-III-305研究聚焦新辅助治疗后仍存在non-pCR的人群[11]，瞄准的是复发风险更高、临床仍需进一步降低残留病灶风险的关键人群。新辅助治疗方面，SHR-A1811-III-312探索在可手术或局部晚期HER2阳性乳腺癌中[12]，瑞康曲妥珠单抗能否在术前阶段提供更简化而有效的治疗选择。

在HER2低表达乳腺癌领域，SHR-A1811-III-306研究纳入HER2低表达复发或转移性乳腺癌患者，允许晚期阶段既往接受0–1线化疗，比较瑞康曲妥珠单抗与研究者选择的化疗[13]。这一布局的意义在于，HER2低表达正在成为ADC时代的重要治疗分层。对于HER2表达连续谱上的患者而言，具有旁观者效应和强效载荷的HER2 ADC有望拓宽传统HER2靶向治疗的边界。

在三阴性乳腺癌领域，瑞康曲妥珠单抗的布局更具探索性。SHR-A1811-III-313研究在PD-L1阳性、局部复发不可切除或转移性三阴性乳腺癌一线治疗中，比较瑞康曲妥珠单抗联合阿得贝利单抗与特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇[14]；另有SHR-A1811-III-318计划探索新辅助non-pCR后辅助治疗。由于三阴性乳腺癌缺乏HER2阳性乳腺癌那样明确的靶向治疗路径，瑞康曲妥珠单抗进入这一领域，反映的是研发思路从靶点高表达依赖向低表达/异质性/免疫联合方向的进一步延展。

此外，值得关注的是，瑞康曲妥珠单抗与T-DXd头对头比较的II期临床研究MA-BC-II-137已经启动，作为一项前瞻性、开放标签、多中心、随机、平行对照研究，该研究将直接比较瑞康曲妥珠单抗与T-DXd在HER2阳性晚期/转移性乳腺癌中的疗效与安全性[15]。这意味着，瑞康曲妥珠单抗的临床探索已从“验证自身疗效”，进一步迈向“对标国际HER2 ADC标准治疗”的新阶段。这个研究不仅将为瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌二线ADC治疗格局中的精准定位提供关键证据，也有望为未来HER2 ADC的临床选择提供更具参考价值的头对头研究依据。

总的来说，从追赶到并跑，再到在关键临床终点上向前突破，瑞康曲妥珠单抗所代表的，是中国创新药正在以更成熟的分子设计能力、更贴近本土临床实践的研究设计，以及更扎实的循证数据，参与回答全球肿瘤治疗的前沿问题。对患者而言，这种突破的最终意义，仍然要回到最朴素也最重要的目标：让疾病控制更久，让治疗走得更稳。

参考文献：

[1].Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367(19):1783-1791. doi:10.1056/NEJMoa1209124

[2].Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

[3].Zhang T, Xu J, Yin J, et al. SHR-A1811, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate with optimal drug-to-antibody ratio, efficient tumor killing potency, and favorable safety profiles. PLoS One. 2025;20(6):e0326691. Published 2025 Jun 26. doi:10.1371/journal.pone.0326691

[4].Song E, Yao H, Li H, et al. LBA19 SHR-A1811 versus pyrotinib plus capecitabine in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (BC): A multicenter, open-label, randomized, phase III study (HORIZON-Breast01).

Annals of Oncology, 36, S1564-S1565

[5].Yao H, Yan M, Tong Z, et al. SHR-A1811, a novel HER2-targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors (HORIZON-X): a global phase 1 trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):104. Published 2026 Mar 19. doi:10.1038/s41392-026-02612-9

[6].Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154. doi:10.1056/NEJMoa2115022

[7].Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024;30(8):2208-2215. doi:10.1038/s41591-024-03021-7

[8].《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌（BC）诊疗指南（2026版）》

[9].《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2026版）》

[10].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06057610

[11].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06126640

[12].https://clinicaltrials.gov/study/NCT07196774

[13].https://clinicaltrials.gov/study/NCT05814354

[14].https://clinicaltrials.gov/study/NCT07111832

[15].https://clinicaltrials.gov/study/NCT07630103

本文作者丨BioTalker