北京
编者按：Toll样受体7和8是先天性和适应性免疫的激活因子，在狼疮的发病机制中发挥重要作用。Enpatoran作为一种口服小分子TLR7/8抑制剂，为系统性红斑狼疮的治疗提供了新的思路。近期在《柳叶刀》发表的WILLOW研究队列B结果，评估了该药在中重度系统性红斑狼疮患者中的剂量-反应关系。
研究背景
Toll样受体7和8是参与狼疮发病机制的先天性和适应性免疫的激活因子。在WILLOW研究的队列B中，这是一项II期、随机、安慰剂对照、双盲、篮式、剂量探索研究，评估了口服小分子TLR7/8抑制剂Enpatoran在活动性系统性红斑狼疮参与者中的疗效。
研究方法
参与者入组标准为年龄18-75岁、患有中重度系统性红斑狼疮（伴或不伴皮肤表现）、病程至少6个月，且在筛选期前接受稳定剂量的药物治疗。参与者来自22个国家132个中心。在第1部分，参与者按1:2比例随机分配接受安慰剂或100 mg Enpatoran（均为每日两次）。入组60名参与者后，启动第2部分，额外参与者按1:1:1:1比例随机分配至Enpatoran 25 mg、50 mg、100 mg或安慰剂组（均为每日两次），治疗24周。随机分配按地区、生物标志物状态和混合性雌激素在狼疮中安全性国家评估-狼疮疾病活动指数评分进行分层。主要目的是基于第24周时BILAG为基础的复合狼疮评估应答率，通过多重比较程序-建模分析评估Enpatoran的剂量-反应关系。研究访视安排在第0周至第24周，随后为选择不进入长期延长期的参与者提供2周的安全性随访期。从第2周至第12周，在临床耐受的情况下，糖皮质激素逐渐减量至泼尼松等效剂量≤5 mg/天。整个研究过程中持续监测不良事件；在所有研究访视中评估安全性参数。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05162586），长期延长期研究正在进行。
研究结果
2022年5月4日至2024年2月6日期间，对WILLOW队列A和B的参与者进行了入组筛选；共筛选715名参与者，354名被随机分配并纳入队列B安全性人群（95名至安慰剂组，71名至Enpatoran 25 mg组，74名至50 mg组，114名至100 mg组）。安慰剂组有1名患者被发现不合格，故从疗效分析的全分析集中排除。353名参与者中335名（95%）为女性，18名（5%）为男性，中位年龄41岁（IQR 33-51）。在第24周时，研究未达到其主要目的，即未发现Enpatoran在BICLA应答率方面存在统计学显著的剂量-反应关系（p=0.14）。所有剂量Enpatoran组的BICLA应答率均高于安慰剂组（25 mg：71例中41例[58%]；与安慰剂相比的比值比[OR]为2.2 [95% CI 1.1-4.0]；50 mg：74例中36例[49%]；OR 1.5 [95% CI 0.8-2.8]；100 mg：114例中56例[49%]；OR 1.6 [95% CI 0.9-2.8]），而安慰剂组为94例中37例（39%）。最常见的治疗中出现的不良事件是腹泻，Enpatoran 25 mg、50 mg和100 mg组分别有4例（6%）、2例（3%）和2例（2%）参与者发生，安慰剂组95例参与者中有7例（7%）发生。严重不良事件报告：Enpatoran 25 mg、50 mg、100 mg组分别有1例（1%）、3例（4%）、5例（4%），安慰剂组有3例（3%）。
研究结论
在这项中重度系统性红斑狼疮参与者的研究中，与安慰剂相比，Enpatoran改善了BICLA应答率；然而，基于BICLA应答的疾病活动度统计学显著剂量依赖性效应的主要终点未达到。所有剂量组的Enpatoran均耐受良好。
参考文献：Eric F Morand et al. Enpatoran, a Toll-like receptor 7/8 inhibitor, in moderate-to-severe systemic lupus erythematosus: findings from Cohort B of a multicentre, international, double-blind, placebo-controlled dose-finding phase 2 trial.The Lancet, 407, 1809-1824
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