最贵ADC悬了！430亿美元打水漂了？

2026年6月22日，辉瑞公布了sigvotatug vedotin（西伏妥珠单抗vedotin，代号为SGN-B6A）的三期SigVie-002数据，并得出结论：主要终点未达。

在703例既往经治的非鳞非小细胞肺癌患者中，这款IB6靶向ADC的总生存期没能达标，换言之，在和多西他赛的比较下直接失利，而后者是一款上市近30年，且早已仿制化的化疗药。

而Sigvotatug vedotin最初由ADC领域的先驱和全球领导者Seagen研发。2023年3月13日，辉瑞宣布以每股229美元的价格以现金收购ADC龙头企业Seagen，总耗资约430亿美元。这笔收购也是当年全球生物医药领域最昂贵、规模最大的一笔创新药收购案。

01.

未达主要终点的背后：系统性失效

Sigvotatug vedotin是一款潜在first-in-class的靶向整合素β6（IB6）的ADC药物。

整合素β6在非小细胞肺癌（NSCLC）等多种实体瘤中呈高表达，而在正常组织中表达水平极低。因此，Sigvotatug vedotin的核心设计旨在通过精准递送强效细胞毒性药物，实现对特定表达整合素 β6 的实体瘤（如NSCLC）的高效杀伤，同时限制对正常组织的毒副作用。

Sigvotatug vedotin的分子结构由靶向抗体、连接子和毒素载荷三个核心部分构成。其中，靶向抗体经过特殊设计，具备针对 IB6 的极高靶点选择性，避免与体内其他整合素结合，从而大幅降低脱靶毒性，提升肿瘤选择性。

连接子为可裂解设计，采用可被肿瘤微环境或细胞内蛋白酶特异性裂解的连接子，确保药物在血液循环中保持稳定。

SigVie-002（试验编号NCT06012435）是一项正在进行的开放标签随机III期全球研究，共招募了703名参与者， 探索sigvotatug vedotin与标准化疗多西他赛，在既往接受过治疗的、非鳞癌且未用过紫杉烷的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性， 主要终点是OS。

研究结果显示。在总体人群中，sigvotatug vedotin在总体生存（OS）主要终点方面与多西他赛相比，并未显示出统计学显著改善。不过，在仅接受过一条系统性治疗线的患者中（占研究人群的三分之二），sigvotatug vedotin在OS和PFS上均表现出更强的趋势，优于多西他赛，安全性可控且与先前研究一致。

与此前喊停的ADC项目不同，这次不是因为安全性。

值得一提的是探索性分析。在探索性分析中，未观察到该药物治疗应答与IB6的表达水平之间存在明确关联。也就是说，一个靶向药，疗效却和靶点表达脱钩。

另一个问题在于，sigvotatug vedotin不是第一个失利的Seagen资产。

2025年初，felmetatug vedotin（B7-H4/MMAE）宣布终止，市场估价约10亿美元减值，因为felmetatug vedotin曾被视为潜在重磅药物；不久之前，即2026年2月，disitamab vedotin（HER2/MMAE）的ex-Asia权益正式终止。此外，另有4条管线在2025-2026年期间相继喊停。

从Seagen继承的新一代ADC管线，正在以一种系统性的方式接连受挫。

02.

ADC的技术代际问题

Seagen的技术底座，建立在一种叫vedotin的弹头-连接子组合上，即MMAE（一种抗微管药物）搭配可裂解的Val-Cit连接子。这套技术在2010年前后被视为ADC行业标杆，并奠定了Seagen“ADC鼻祖”的地位。

但ADC战场的重心，从2019年前后开始整体迁移到了第三代弹头——拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1），代表是Enhertu所用的DXd。

但问题也出在这里。ADC的技术重心已经从抗微管载荷，整体迁移到了拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1）上。后者的代表是第一三共/阿斯利康的Enhertu所使用的DXd，以及exatecan、SN-38这一族药物。

为什么说这是代际差异，而非简单的路线偏好？最硬的证据来自一次头对头试验。同样靶向HER2，搭载DXd的Enhertu，在临床试验中决定性击败了搭载抗微管载荷DM1的Kadcyla。值得一提的是，两款药物来自同一家公司，只是换了弹头，临床结果就完全不同。

这一头对头试验基本官宣了TOPO1弹头在实体瘤竞争市场中的优势。原因有几个层面：TOPO1载荷的旁观者效应更强，能扩散到邻近的抗原阴性细胞，这对异质性极高的实体瘤至关重要；它能杀伤静止期肿瘤细胞，而抗微管载荷只对正在分裂的细胞下手；此外，它的治疗窗更宽，在安全性上也有优势。

如今行业的一个默认做法是，几乎每一个新ADC靶点，都会首选TOPO1弹头去开发。辉瑞没有这么做，而是把Seagen的那一系列仍然搭载MMAE的实体瘤资产，推到了拥挤且对手强劲的实体瘤赛道。

不过，这并不意味着MMAE不行了，而是关注重点应该放在技术代际和适应症的匹配问题上。同样是Seagen的资产，甚至同样是MMAE，Padcev（enfortumab vedotin）在尿路上皮癌里就成为改写标准治疗的重磅炸弹。这就说明当靶点生物学对路时，MMAE照样可以成功。

同时Seagen的贡献也是突出的。除Padcev以外，Adcetris、Tivdak仍是改写标准治疗的存在；其ADC平台的靶点筛选、连接子、规模化生产等能力都是真实且稀缺的。

此外，最能说明问题的是辉瑞自己的措施：辉瑞已经在开发搭载TOPO1弹头的下一代IB6 ADC，等于是官宣了问题就是出在弹头世代上。

03.

并购启示录和辉瑞的B计划构想

再度回看辉瑞2023年那场盛大的并购，会觉得辉瑞买下的，是上一个时代的巅峰。而在一个快速演进的技术领域，于周期顶点支付高额溢价，等于用一次性的、确定性的支出，去押注“技术范式永不过时”的期望。

那么当时的辉瑞是否有其他选择？

当辉瑞的BD团队开始评估Seagen时，摆在他们面前的理应至少三条路：收购、深度授权、不交易。

不交易显然不是选项。彼时辉瑞正面临新冠收入断崖，市场对辉瑞的信心不足。如果不做点什么，短期内难以填补缺口。而肿瘤领域又是辉瑞一直想做的方向，也成了最合理的押注方向。

至于深度授权，和铂医药在辉瑞交割Seagen的当天，与Seagen签了HBM9033的全球授权协议，首付款5300万美元，潜在里程碑10.5亿美元。这个价格大概相当于收购价的2.5%。用1/40的成本，拿到一款临床前阶段、靶向MSLN的ADC新药，有成为同类最佳的可能性。

那么Seagen是否愿意接受只授权不收购的模式？这一可能性较低。2023年Seagen的营收20亿美元，市值300多亿美元，是一家成熟的企业，需要通过收购来获得合理的定价。而且默沙东在辉瑞之前开价400亿美元都没谈成，说明Seagen方面有明确的出售意愿，而且期望不低。

因此，收购Seagen是当时唯一能让辉瑞一步到位达成目标的方案。430亿美元买来的不只是四款上市产品和多条管线，还有ADC平台能力和行业的话语权。如果Seagen选择被默沙东收购，不排除辉瑞将面临在ADC赛道落后一截的局面。

至于TOPO1弹头的趋势，其实在2023年其实已有端倪，可参见DS-8201发布的惊艳数据，只是当时未被充分估值。

如果辉瑞如果在2023年能更早地把这笔账算清楚，包括更准确地评估MMAE在实体瘤的适用范围，或者TOPO1取代MMAE的时间窗口，收购还是会照常进行，但价格、付款结构，乃至收购后的运营策略会截然不同，比如把更多资金导向TOPO1载荷的自我迭代，而非让MMAE管线继续硬闯临床。

*封面来源：AI生成

文｜宁晨

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