上海
胆固醇是构成细胞膜、合成维生素D和性激素的必需原料。但它也是导致动脉粥样硬化、诱发心肌梗死和脑卒中的“元凶”之一。通常来说，胆固醇被分为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。血液中过多的LDL-C会沉积在血管壁上，形成斑块。
而肝脏细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）能将血液中漂浮的LDL-C颗粒捕捉回肝细胞内进行分解代谢，从而维持血液中胆固醇的平衡。然而，长期摄入高胆固醇的饮食，会显著降低肝脏中LDLR的数量，导致血液中的“坏”胆固醇越积越多。但高胆固醇饮食究竟是如何破坏LDLR的，其背后的分子机制一直是个谜。
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今日，《自然》期刊的一项新研究发现，高胆固醇饮食能够破坏肝细胞内部的运输系统，将LDLR强行送往溶酶体进行分解，这一过程会导致LDLR的数量大量减少。其中，一个名为Ral的蛋白在此过程发挥了关键作用，而通过抑制剂破坏Ral蛋白的功能，可以显著恢复肝脏的胆固醇清除能力，这为治疗高胆固醇血症提供了新的靶点和方向。
研究中，作者让部分小鼠持续摄入含有高胆固醇的饮食。结果一段时间后，他们发现小鼠肝脏已经处于高浓度胆固醇的环境，并且肝脏细胞中的RAS蛋白被激活，进而促进其下游的Ral蛋白功能异常活跃。
当他们在小鼠肝脏中特异性激活Ral蛋白后，观察到了与高胆固醇饮食相同的后果：小鼠肝脏的LDLR表达量大幅减少，血液中的LDL-C水平显著升高，胆固醇清除能力严重受损。
那么，Ral蛋白究竟是如何让LDLR消失的呢？
正常情况下，LDLR在捕获LDL-C后会顺势进入肝细胞内部。随后，它面临两条路：一条是“回收路线”，即通过SNX17等蛋白的帮助，将LDLR重新运回细胞表面，继续执行清除任务；另一条是“降解路线”，即被送入溶酶体彻底分解。
而被激活的Ral蛋白恰好将LDLR推向了异常降解的结局。一方面，它能与LDLR的胞内尾端结合，强行拆散了LDLR与SNX17的相互作用，堵死了“回收路线”；另一方面，它通过自身组装的复合物，将LDLR推入“降解路线”。更为关键的是，Ral蛋白还促进了溶酶体中特定组织蛋白酶的功能，专门负责分解LDLR。
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研究团队还发现这条通路在人类胆固醇代谢中同样扮演着重要角色。例如，编码一种RAS蛋白的KRAS基因的遗传变异与人群中的胆固醇水平显著相关；编码Ral通路的关键蛋白的REPS1基因，它的变异与LDL-C水平变化密切相关。这些证据暗示着，这条新发现通路在调节人体胆固醇稳态中也具有潜在的生理意义。
在细胞和小鼠模型中，研究者测试了现有的Ral抑制剂的作用。结果显示，抑制Ral活性能有效阻止LDLR的降解，恢复肝脏细胞表面LDLR的数量，显著增强对血液中LDL-C的清除能力。这也为降脂、治疗高胆固醇血症提供了新的药物靶点和思路。
参考资料：
[1] Feng, X., Zhang, S., Wang, Y. et al. Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10697-z
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