驭核融医（五）链条与协同：同位素制备全流程方案

同位素生产是一个复杂的系统工程。除加速器本身外，需要具备从高功率靶站研发、靶件制备、靶件处理、分离提纯到贵重靶料回收的全链条技术和装备。

随着核医学临床需求的持续增长、新型核素应用范围的不断拓展以及精准诊疗对同位素质量要求的日益提高，同位素供应正面临着多维度的严峻挑战：既要满足不断增长的用量需求和日趋严格的可靠性标准，又要应对质量控制法规化的硬性约束，同时还需在成本控制上寻求突破。

一套覆盖工业及临床场景的同位素全流程生产方案，正成为建立可靠供应链的关键。本文将重点探讨一套适配工业及医院用户的同位素全流程生产方案，阐述其如何以系统化路径应对上述挑战。

医用同位素全流程生产解析

随着精准医学的不断发展，核医学在疾病诊断、疗效评估及个体化治疗中的作用日益凸显。近年来，靶向核药的陆续获批，进一步加速了核医学精准诊断与治疗的发展进程，也使该领域成为全球生物医药产业的重点布局方向。然而，核医学快速发展的同时，核心原料——医用同位素却面临质量可靠性及法规合规性等难题，而我国情况尤为突出。

这一问题的根源在于：长期以来，医用同位素的生产需求主要来源于科研实验，核素原料的生产长期在实验室条件下进行，既没有实现规模化量产，也未与药品法规监管体系充分结合。随着核医学从科研走向临床、从实验走向产业化，原有实验室生产模式的局限性日益暴露——质量不稳定、法规化程度低、规模化能力不足，严重制约核药产业创新与规模化发展，同时影响核医学科的临床、科研及学科建设。因此，构建一套稳定、合规、自主的医用同位素生产体系，已成为破解上述瓶颈的关键突破口。

医用同位素生产以特定靶材为原料，通过加速器驱动核反应产生放射性同位素，再经分离纯化获得符合医用标准的产品。这一链条融合物理、化学、机械、电气、材料等多学科技术，核心流程包括四个关键环节：靶件制备、靶件辐照、分离纯化、靶材回收。

图1 同位素生产及应用全流程链条

靶件制备：同位素生产基础

靶件制备是同位素生产流程的起点，其本质是将靶材按照特定核反应路径和辐照设施要求，通过材料选择、物理成型、封装等步骤，加工为可直接用于辐照的标准化元件。靶件质量直接决定最终核素产品的品质与产额：

• 靶材纯度或丰度不足，杂质元素在辐照过程中产生非目标放射性核素，降低产品放射化学纯度。以64Ni(p,n)64Cu生产为例，靶材中其他稳定Ni同位素及非Ni元素杂质均可引发竞争性核反应，主要反应类型见表1和表2。若64Ni纯度不足，杂质反应概率显著增加，将导致产品核纯度、放化纯度及化学纯度均不符合药典标准，整批次报废；

表1 靶材中稳定Ni同位素引起的竞争性核反应

表2 非Ni元素杂质引起的核反应

• 靶件几何尺寸或镀层均匀性偏离设计指标，将导致束流能量沉积产生非均匀空间分布：在镀层过薄区域，质子穿透率过高、活化贡献不足，直接降低目标核素产额；而在镀层过厚区域，局部功率密度积聚，若该热积累超过靶材许用温度限值，则进一步引发靶材熔融或热应力开裂，造成生产中辍及加速器真空系统污染风险。以64Cu生产为例，若64Ni电镀层厚度不均，质子束轰击时局部功率密度过高，易引发靶材过热熔融或热应力开裂，不仅造成批次生产中断，还可能污染加速器真空系统及束流线组件。

• 靶件密封性不佳或冷却结构设计不合理，则可能导致高束流下靶体过热，引起膜材破损和介质泄漏，使整批次辐照失败，核素产额归零。特别需要指出的是，用于225Ac生产的靶件，其密封性和冷却设计的安全冗余要求更高，这是因为225Ac的衰变链中会产生气态的222Rn，若辐照过程中靶件发生熔断，积累在靶内的放射性氡气则会泄露，氡气具有极强的扩散性和迁移能力，若过滤系统未能完全截留，将会造成严重环境污染和重大安全事故。

图2 电镀制Zn靶件图

靶件制备并非孤立的前端工序，而是贯穿同位素生产全链条的源头设计。各项技术参数需与后续辐照、分离纯化、质量检验等环节形成闭环匹配：

（1）热工安全设计——靶件导热能力须与束流功率密度精确匹配，保证额定工况下靶体温度始终低于材料许用上限，避免过热致靶件熔融及放射性介质泄漏；

（2）结构接口适配——靶件几何尺寸须与辐照靶站的装夹及冷却接口精确匹配，同时兼顾热室环境下与后续切割、溶解及分离装置的几何兼容性与操作空间；

（3）化学形态选择——在金属、氧化物或盐等形态中择优选用，须兼顾靶材的辐照稳定性（如熔点、导热性）与辐照后溶解工艺可行性，防止因选用难溶物相（如部分氧化物或高温烧结体）而导致酸溶失败；

（4）靶材参数控制——依据预期产额反向推导确定靶材纯度、丰度及厚度阈值，严格管控杂质含量，并配套建立覆盖原料入厂至成品出库的全链条质量检验体系；

若靶件设计仅满足“可辐照”的基础要求，而忽视“可纯化、可检定、可安全后处理”等核心能力，将直接导致后端工序被动应对、增加后端工艺设备设计制造难度，造成全流程效率下降与质量风险累积。

靶件辐照：同位素生产枢纽

制备好的靶件进入靶站后，在加速器驱动下发生核反应，将靶材转化为目标放射性同位素。靶件辐照是整个生产链条的核心环节，靶站的结构设计、运行状态及与加速器的匹配程度，直接决定核素产额、产品质量与批次稳定性。

图3 加速器靶系统图

靶系统根据使用靶件形态的不同可分为固体靶、液体靶、气体靶系统，靶系统的重要性体现在以下方面：

• 束流-靶件耦合匹配：靶站需与加速器束流传输系统紧密配合，通过聚焦、对中及束斑整形等束流光学元件，保证束流能量精准匹配核反应截面最优区间，并实现束流在靶面上的均匀辐照，确保靶材均匀受热。均匀受热是有效散热的前提，只有热量分布均匀，配套的冷却系统才能高效地将热量导出，避免局部过热。靶站设计需与加速器束流特性深度适配：若束流能量与靶体厚度不匹配，极易诱发其他核反应引入同位素杂质；束流损失或能量偏差则会直接降低核反应效率，严重时还可能造成靶体损伤。

• 热工安全与靶件完整性保障：束流轰击过程中，靶材会产生极高的瞬时功率密度，因此靶站需配套集成高效冷却回路。一旦冷却系统失效，热量无法及时导出，将直接导致靶件熔融、封膜开裂，进而造成靶内液体或气体放射性物质泄漏，不仅使整批次辐照失败，还会造成设备严重污染。需通过设计高效的外围冷却系统，确保靶件在辐照全过程中不发生熔融、开裂或泄漏。

• 辐照产物可获取性设计：靶站结构需兼顾辐照后靶件的自动快速卸载与转运需求，为后续操作预留标准化接口及辐射防护条件。若靶站拆解流程与热室工艺脱节，则需要人工手动衔接辐照后靶件的转移操作，不仅显著增加操作人员受照剂量、降低短寿命核素的提取效率，还会引入人为操作失误风险，增加生产不可靠性。

同时，靶系统的运行需与上下游形成紧密协同：

与上游（靶件制备）的衔接要点：

靶站机械接口（定位槽、压紧机构、密封面）需与靶件外形尺寸精确匹配，确保靶件安装重复定位精度，避免因装配误差导致束流偏轰；

靶站冷却流道设计需依据靶件材料导热系数与预期功率密度进行热工计算，提前验证靶件在极限工况下的热稳定性；

与下游（分离纯化）的衔接要点：

辐照参数（能量、流强、时长）的设定需与分离纯化团队协同确认，确保辐照产额与分离柱负载能力匹配，避免产物过于稀释或超出纯化系统处理能力。

在高功率辐照条件下，靶站设计尤为关键，需适配高束流强度运行需求，采用高效能散热结构与高强度靶材构型，确保在持续高能辐照下及时导出大量反应热，避免靶件过热、烧蚀或结构失效，保障辐照过程安全稳定。而在此种情况下，直线加速器装置虽可实现更高的束流强度，但对同位素生产而言意义有限——靶站的散热能力才是真正的制约因素。束流强度再高，若靶站无法及时导出反应热，靶件仍将面临过热、烧蚀或结构失效的风险。

靶系统作为核反应的直接发生载体，其换热效率、结构强度与束流匹配性，对目标核素产额、生产连续性及运行安全性具有决定性影响。该环节必须紧密结合前端靶件制备与后端分离纯化需求开展协同调控，才能实现核反应过程稳定可控，保障医用同位素高效、可靠产出。

分离纯化：生产质量的关键

辐照完成后的靶件进入分离纯化环节。操作人员需要从包含目标核素、未反应靶材、杂质核素及基体溶解产物的复杂混合物中，提取并富集目标同位素。这一环节面临两大独特挑战：其一，放射性核素持续衰变，尤其是短半衰期核素，时间窗口极为紧迫；其二，整个操作必须在密闭的热室内完成，人员辐射防护与工艺精度控制必须同时兼顾。最终目标是实现高纯度与高收率的双重保障。

图4 同位素分离纯化流程图，以226Ra制备225Ac为例

分离纯化作为同位素生产的关键环节，其输出品质直接决定最终产品能否满足临床使用，其主要控制点为：

时效性：辐照结束后需立即启动分离流程，以减少目标核素因衰变造成的损失。以68Ga为例，其物理半衰期仅68分钟，若分离延迟超过30分钟，衰变损失将超过25%。

分离精度：分离精度决定产品纯度是否满足临床要求，因目标核素与靶材多属同族或相邻元素，化学性质相近，分离过程需选用合适方法及介质，实现目标核素与杂质的有效分离。在分离纯化过程中，要严格调节溶解液酸度、温度、反应时间等参数，确保靶材完全分解的同时避免目标核素的不可逆吸附或挥发损失；针对目标核素与杂质的分配系数差异，选择适宜的固定相（如DGA、UTEVA、TRU树脂等）及淋洗梯度，实现高效分离；

质量控制：在分离过程中对中间产物和终产物进行多节点检测，建立覆盖全流程的质量检测点；需记录关键分离参数（淋洗曲线、收率、纯度、杂质含量等），实现过程可追溯。

分离纯化环节同样需要与上下游紧密结合：

与上游（靶件辐照）的协同：

根据辐照参数（束流能量、靶材丰度、辐照时长等）预估的目标核素产额及杂质谱，指导分离柱负载量与淋洗体积等分离方案参数设计；

接收辐照后靶件时，根据辐照后靶件表面形貌与完整性，判断是否进行后续步骤，以及对后续溶解方案的调整；

若分离发现预期外的杂质峰，需反向检查辐照条件或靶件纯度，推动源头优化；

与下游（产品质检及制剂）的协同：

分离终产物需匹配下游制剂工艺要求，需明确产品溶液的介质（如盐酸、硝酸、缓冲盐）、体积、无菌要求及分装条件，避免后续调整造成的额外损失：例如，64Cu最终以CuCl2溶液形式输出，需控制HCl浓度与体积便于后续标记反应；

建立批次信息联动：将分离关键参数（淋洗曲线、收率、纯度）与下游放行数据关联，实现全链条可追溯；

分离终产物需满足下游质检对放射性浓度、放射化学纯度、核纯度、比活度、金属杂质含量等指标的要求，分离工艺应预留检测取样口。

靶材回收：成本控制核心

辐照后的靶件中，未反应的高价值富集同位素靶材需要通过选择性提取、纯化和重构，使其质量恢复至可再次制靶的水平——这就是靶材回收的核心任务。

图5 靶材回收流程图，以64Ni为例

由于部分富集同位素靶材（如钙-44、镍-64、镭-226等）价格极为昂贵（价格如下表），导致靶材成本在核素总生产成本中占据极高比例：以64Ni制备64Cu为例，单次生产中，64Ni靶材单批次成本约占总生产成本的90%（单价45万元/克），若不做回收，则每一批次将直接消耗45万元原料。若回收率从90%提升至95%时，单批次实际损耗由0.1克（4.5万元）降至0.05克（2.25万元）——回收率仅提高5个百分点，成本即下降50%。这一敏感度表明，高回收率工艺的研发是降低64Cu生产成本的最有效途径，也为其他昂贵靶材（如44Ca、226Ra等，详见下表）的回收工艺开发提供了参照。

表3 部分同位素靶材价格

此外，靶材回收环节还需要重点关注以下要点：

回收靶材纯度或丰度的变化：在同位素制备过程中，易引入金属或非金属杂质，因此需对回收靶材的性质（丰度、纯度、放射性杂质谱、化学形态等）做完整检测，并根据结果调整制备及回收工艺，如回收64Ni的丰度下降，需评估是否对制靶工艺进行调整优化，避免最终64Cu产品质量不合格；

制备工艺动态适配：回收料的化学形态可能与原始原料存在差异，制备环节需相应调整配方或参数。例如，回收64Ni溶液若含微量Cl⁻残留，电镀时需增加预电解步骤或更换镀液，避免Cl⁻导致镀层孔隙率增加。

工业与临床面临的共同困境

目前，国内医用同位素生产正处于从起步到逐步成熟的过渡阶段，2024年以前没有出现具备加速器产同位素一站式解决问题的供应商，因此，大部分同位素生产设施的建设以“先解决有无”为主，重点在于打通关键工艺节点，整体多为分散采购、拼凑集成的模式，核心环节由不同厂商分别提供，各子系统未做统一集成优化，缺乏整体协同。

然而，这种“攒机”模式存在四大结构性缺陷：

总体而言，这种“分段攒机”模式虽可解决生产能力有无问题，但仅适配早期研发需求。一旦进入工业规模化生产和法规化监管阶段，其标准不统一、协同机制缺失等问题将充分暴露，导致医用同位素生产面临以下问题：

医用同位素生产流程本身具有复杂性，其最终质量依赖于从靶件制备、辐照调控、分离纯化到靶材回收的全流程协同。一旦进入工业化生产和法规化监管阶段，攒机方式的弊端将充分暴露：批次波动大、工艺放大困难、质量控制脱节等问题频发，无法满足产业化与合规化要求。因此，构建全链条一体化解决方案已成为核药行业发展的必然选择。

全流程方案价值：质量引领，医工协同

上述问题的根源在于“碎片化”——各环节独立运作、标准割裂、信息断层。全流程方案的核心逻辑，正是用“一体化”替代“碎片化”：将靶件制备、辐照、分离纯化到靶材回收（医院可延伸至制剂合成）整合为统一管控体系，从根本上消除协同断点，实现从“被动衔接”到“主动耦合”的升级，为工业与医院两个典型场景用户创造实质性价值。

赋能工业生产：

规模化与合规性的双重突破

对于工业用户，全流程方案直击两大刚性需求：

规模化量产：要求全过程参数可控、批次稳定、产能可扩展——“攒机”模式因设备异构、接口不兼容，无法实现工艺参数的闭环优化，更难以保证批次一致性。一体化方案通过统一的硬件平台与软件控制系统，将靶件设计、辐照优化、分离纯化等环节深度耦合，使产能扩展成为可控的线性增长，而非多供应商协调下的风险叠加。

法规化合规：要求从原料到产品的全链条可追溯，满足GMP及药品注册申报的数据完整性（ALCOA+）要求。分段拼凑模式下，数据分散于不同供应商，审计追踪断裂，验证成本高昂。一体化体系则天然具备统一的电子批记录、设备日志与质量档案，为注册申报与现场核查提供完整的数据资产。

赋能医院临床：

自主供应与GCP准入的双轮驱动

对于医院用户，全流程方案的价值体现在两个互补方向：

核素自主化：一体化方案使医院可灵活生产18F、68Ga等多种核素，甚至现场制备15O等短半衰期核素，构建院内“核素超市”。供应自主意味着摆脱外部断供风险，同时为新型诊疗方案开发和临床科研提供稳定的高纯度核素原料；

GCP资质支撑：一体化方案建立的GMP级生产体系与可追溯数据链，为医院提供了承接GCP项目的准入资质（质量可控、供应可及、数据可信），可使核医学科从辅助科室跃升为新药研发核心节点。这一能力不仅是中国核医学参与国际竞争的基础，更是从技术输入转向标准输出、融入全球创新网络的必要支点。

国内实践：

玖谊源全流程一体化矩阵的先行验证

四川玖谊源粒子科技有限公司是目前国内唯一实现从加速器到化学标记全流程解决方案的厂商，该公司构建了从前端加速器（7MeV、11MeV、20MeV、30MeV等多能级）到靶站、制靶与同位素分离纯化（64Cu、68Ga、89Zr、124I等多种核素）再到靶材回收的全流程一体化能力，并已经和国内外多家医疗机构、研发机构、药企达成合作，获得一致认可。

图6 玖谊源全链条全流程解决方案

玖谊源的核心理念在于“系统掌握、深度协同”——自主研制高性能加速器的同时，将靶件设计、辐照优化、分离纯化等环节纳入同一技术体系，实现工艺参数的全局优化与动态调整，而非各环节的最简单拼接。其与通瑞生物的合作是典型案例：凭借自主研制的高性能加速器及全流程深度协同，玖谊源有效保障了64Cu的稳定高产，验证了全流程方案在工业生产中的可行性与显著优势。这一实践表明，无论是工业的规模合规，还是医院的自主准入，指向的是同一个解法——一体化替代碎片化，这亦是产业发展的必然方向。

结语：以全流程标准化，推动精准医疗普惠化

医用同位素产业是精准医疗不可或缺的底层支撑。无论诊断还是治疗，离开稳定、合规、高质量的同位素供应，一切都无从谈起。当前，工业端受困于环节割裂和标准缺失，临床端苦于供应不稳和科研受限——两者表面上是不同场景的问题，实则根源于同一个症结：缺乏全流程一体化的建设逻辑。破局之道并不复杂：以统一质量标准为核心，打通从生产到应用的全链条协同管控，让工业客户实现规模化、低成本、高质量量产，让医院突破应用与创新瓶颈。值得欣慰的是，以四川玖谊源为代表的国产企业，已凭借自主核心装备与全流程技术能力，打破国外技术垄断，为我国医用同位素产业的高质量发展提供了切实可行的一体化解决方案。

全部堆型的核电水晶模型

水晶模型常见

但不知道哪里买

更别谈定制个一句话以表心意

[全堆型系列的水晶模型]

所有建模细节都仔细核对

包装更是国风哦~

核能文创品 找核趣就对了